Исследование фактора Н системы комплемента

Фактор H – регуляторный белок альтернативного пути комплемента. Он необходим для поддержания гомеостаза системы комплемента и ограничения её активности.

Система комплемента - это каскадная система протеолитических ферментов, являющаяся частью врождённого гуморального иммунного ответа. Известно три пути ее активации: классический, лектиновый и альтернативный. Центральной стадией всех путей является расщепление С3-конвертазой белка С3 на 2 фрагмента (С3а и С3b).

В отличие от первых двух путей, активация которых начинается после связывания с иммунными комплек­сами или микроорганизмами, альтернативный путь находится в состоянии постоянной активации, исход­ный уровень которой низок (т.н. механизм «холостого хода»), что обеспечивается спонтанным гидролизом С3 компонента комплемента. Образующийся при этом фрагмент С3b может связываться как с патогенами, так и с собственными клетками организма. Поверхность клеток хозяина в норме защищена от связывания с С3b. Эту защиту обеспечивает жесткий контроль со стороны ряда регуляторных факторов комплемента, представ­ленных как плазменными, так и мембраносвязанными белками, фиксированными на поверхности эндоте­лиальных клеток. Основными плазменными протеинами, регулирующими альтернативный путь активации комплемента, служат факторы Н (CFH) и I (CFI), мембрано-связанными – мембранный кофакторный про­теин (MCP) и тромбомодулин (THBD).

Фактор комплемента Н связывается с белком С3b и, ограничивая его функционирование, ускоряет распад С3-конвертазы, а также действует как кофактор фактора комплемента I (CFI). Он работает как в сыворотке, так и на поверхности клеток. Фактору Н принадлежит ключевая роль в защите эндотелиальных клеток от активации комплемента.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – системное заболевание из группы тромботических микроангиопатий (ТМА), в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента наследственной или приобретённой природы, приводящая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла. аГУС называется также комплемент-опосредованной тромботической микроангиопатией. аГУС – редкое заболевание с частотой встречаемости 2-7 случаев на 1,000,000; аГУС встречается в 10 раз реже, чем типичный (инфекционно-опосредованный) ГУС.

У пациентов с аГУС наиболее часто (около 30% случаев) обнаруживают мутации гена CFH. К настояще­му времени идентифицированы более 100 мутаций CFH, причем они могут быть не только наследственным, но и спорадическим. Также могут выявляться мутации в генах MCP, CFI, THBD, CFB и C3.

Приблизительно у 6-10% пациентов с аГУС, преимущественно у детей, выявляют аутоантитела к фактору Н.

У большинства пациентов клиническая картина представлена тромбоцитопенией потребления, неиммунной микроангиопатической гемолитической анемией (как результат механического гемолиза эритроцитов вследствие повреждения их мембран при контакте с тромбами) и острой почечной недостаточностью.

Преимущественное поражение почек при аГУС, по-видимому, обусловлено особенной чувствительностью фенестрированного гломерулярного эндотелия к повреждению, обусловленному нарушенной регуляцией комплемента.

Диагноз аГУС – это диагноз исключения. Он устанавливается на основании характерной клинической картины и должен быть подтвержден лабораторными дан­ными, исключающими другие ТМА. Чрезвычайно важной представляется дифференциальная диагностика между основными формами первичной ТМА – тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП), STEC-ГУС (Shiga-Toxin продуцирующая кишченая палочка) и аГУС. У пациентов с ТМА необходимо также исключить заболевания и состояния, при которых возможно развитие вторичных ТМА.

Диагноз STEC-ГУС может быть отвергнут на основании отсутствия шига-токсина в крови и стуле. Для исключения ТТП всем больным с ТМА необходимо определение активности ADAMTS-13.

Больным с признаками ТМА, особенно детям и подросткам, необходимо выполнять исследование аутоантител к фактору Н (анти-FH-антитела). Аутоантитела к фактору Н обнаруживают приблизительно у 10-15% больных аГУС

До настоящего времени не существует каких-либо специфических диагностических маркеров атипичного ГУС. Концентрация фактора Н системы комплемента должна анализироваться в совокупности с другими клинико-лабораторными данными.

Другие заболевания. Показана ассоциация мутаций / полиморфизмов в гене фактора H (ген CFH) с возрастной макулярной дегенерацией и друзами сетчатки глаза (полиморфизм Tyr402His), С3-гломерулопатией/мембранозным пролиферативным гломерулонефритом II типа (болезнь плотных отложений), частичной липоатрофией/липодистрофией.