Определение С5а (анафилотоксина) компонента системы комплемента

Система комплемента - это каскадная система протеолитических ферментов, являющаяся частью врождённого гуморального иммунного ответа. Функции системы комплемента заключаются в распознавании, маркировании и уничтожении клеток, несущих на своей поверхности чужеродные и/или повреждённые молекулы при воспалении и инфекции. Существуют три пути активации системы комплимента: классический, альтернативный и лектиновый.

С5 входит во все три пути и является общей конечной точкой, после активации которой происходит формирование мембрано-атакующего комплекса (MAC), вызывающего лизис клетки.

C5a – белковая молекула, образующаяся в результате разрезания компонента комплемента С5 на два фрагмента С5-конвертазой (второй фрагмент - C5b).

C5b связывается с С6-С8 и С9, в результате чего образуется литический мембрано-атакующий комплекс (MAC) и/или растворимый комплекс C5b–C9, который удаляется из кровотока.

C5a – хемоаттрактант и анафилотоксин. Он повышает экспрессию адгезионных молекул на эндотелии, вызывает сокращение гладкомышечных клеток, повышает проницаемость сосудов, вызывает дегрануляцию тучных клеток и базофилов и высвобождение провоспалительных субстанций: гистамина и TNFα. Как хемоаттрактант он вызывает привлечение в очаг воспаления фагоцитов и антиген-презентирующих клеток. Таким образом, C5a является мощным провоспалительным медиатором и играет важную роль в патогенезе таких заболеваний как сепсис, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, системная красная волчанка, псориаз и некоторых других.

Уровни С5а в плазме крови могут рассматриваться как интегральный показатель активации системы комплемента

.

Рис 1. Активация и регуляция системы комплемента [1].

Патология комплемента лежит в основе атипичного гемолитико-уремического синдрома, некоторых форм гломерулонефрита, возрастной макулярной дегенерации и ряда других заболеваний.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – системное заболевание из группы тромботических микроангиопатий, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента наследственной или приобретённой природы, приводящая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла. У пациентов с аГУС наиболее часто (около 30% случаев) обнаруживают мутации гена CFH, кодирующего фактор комплемента Н (в норме ингибирует С3). В настоящее время показана принципиальная роль фактора комплемента С5 в патогенеза аГУС и возможность лечения данного заболевания путём использования анти-С5 моноклонального антитела экулизумаб.

С3-гломерулопатия (С3-Г) относится к группе заболеваний почек, диагностируемых на основании специфических изменений в биоптате почки в виде преимущественного отложения С3-компонента комплемента при иммунофлюоресценции. Основной патогенетический механизм заключается в нарушении контроля альтернативного пути активации системы комплемента. Выделяют две основные формы С3-гломерулопатии: мембранопролиферативный гломерулонефрит II типа (болезнь плотных депозитов) и С3-гломерулонефрит, однако они могут пересекаться по патоморфологическим и клиническим признакам.

В основе патогенеза лежит выработка антител к C3-конвертазе (C3bBb) и/или C5-конвертазе (C3bBbC3b) (конвертаза расщепляет фактор комплемента, который является пробелком, на активные фрагменты). Эти антитела получили названия С3-нефритические факторы (C3Nefs) и С5-нефртитеческие факторы (C5Nefs). Связывание с антителами стабилизирует конвертазы, увеличивают их период полужизни и вызывают усиленное расщепление молекул С3 и/или С5 с образованием анафилотоксинов С3a и С5а и MAC.

У пациентов с данной патологией снижены уровни С3 и С5, повышены уровни С5а и C5b–C9.

Перспективным направлением для лечения С3-гломерулопатии является использование анти-С5 моноклонального антитела Экулизумаб, а также низкомолекулярного селективного блокатора рецептора компонента 5а системы комплемента Авакопан.

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) – это хроническое прогрессирующее многофакторное заболевание, поражающее макулярную область сетчатки и являющееся основной причиной потери центрального зрения у пациентов старшей возрастной группы (старше 55 лет). ВМД – лидирующая причина слепоты у пожилых людей в развитых странах. Примерно 8,7% случаев слепоты по всему миру возникает в результате ВМД. Выделяют две формы: сухую (или атрофическую, которая характеризуется формированием друзов) и влажную (экссудативную, неоваскулярную) ВМД.

В настоящее время активно изучается роль комплемента в патогенезе ВМД. В друзах отмечается накопление компонентов комплемента C3, C5b-9, CFB, CFH; у пациентов с ВМД отмечается повышение уровня C3a, C3d, Bb, C5a в сыворотке крови, что свидетельствует о локальной и системной активации комплемента. Полиморфизм в генах CFH, CFB, C2, SERPING1, C3 повышает риск развития ВМД. В экспериментах было показано, что ингибирование C3a, C5a, CFB, MAC предотвращает развитие хориоидальной неоваскуляризации.

Активация альтернативного пути комплимента задействована в патогенезе диабетической ретинопатии. В стекловидном теле пациентов с диабетической ретинопатией обнаруживается высокий уровень факторов С3, С3а, С5а, Н, В, C4b, C9. В хориокапиллярах - существенное количество C3d и комплексов C5b-9. Клетки Мюллера (глиальные клетки сетчатки) конститутивно экспрессируют C5aR. Связывание C5a с C5aR на поверхности клеток Мюллера приводит к высвобождению ИЛ-6 и VEGF, задействованных в патогенезе диабетической ретинопатии.