Молекулярно-генетическое исследование при наследственной форме атипичного гемолитико-уремический синдром (аГУС) и С3-гломерулопатиях (гибридные структуры, делеции и дупликации генов CFH, CFHR1, CFHR2, CFHR3, CFHR4 и CFHR5, CD46 и CFI)

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) и С3-гломерулопатия (С3ГП) – заболевания, в основе патогенеза которых лежат нарушения системы комплемента.

аГУС – системное заболевание из группы тромботических микроангиопатий (ТМА), при котором происходит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента, приводящая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла. Характеризующееся острым повреждением почек, тромбоцитопенией потребления и микроангиопатической гемолитической анемией. Это редкое заболевание с частотой встречаемости 0,5 случаев на 1 млн. населения.

С3ГП – редкое тяжелое заболевание почек, которое диагностируется на основании специфических изменений в биоптате почки в виде преимущественного отложения С3-компонента комплемента при иммунофлюоресценции. Основной патогенетический механизм заключается в нарушении контроля альтернативного пути активации системы комплемента. Выделяют две основные формы С3-гломерулопатии: мембранопролиферативный гломерулонефрит II типа (болезнь плотных депозитов) и С3-гломерулонефрит, которые различимы благодаря характерным признакам, выявляемым при нефробиопсии. Частота встречаемости С3ГП - 1 случай на 1 млн. населения.

По крайней мере 50% пациентов с аГУС и С3ГП имеют первичную или генетически-детерминированную форму заболевания. Наиболее часто (около 70% случаев) обнаруживают патогенные варианты в гене CFH. К настояще­му времени идентифицированы более 100 патогенных вариантов CFH, они могут быть наследственными или спорадическим. В 30% случаев обнаруживают патогенные варианты в генах CFHR1-5. Также могут выявляться аберрации в генах CFI, CD46 (MCP), CFB, C3, THBD, PLG, DGKE.

Патогенные варианты в генах CD46, CFI, CFH, CFH-гибриды, CFHR5 имеют аутосомно-доминантный тип наследования. Гомозиготное носительство гибридной структуры CFHR3-CFHR1 повышает риск развития и пенентрантность аГУС, а также ассоциировано с синтезом аутоантител против фактора H.

аГУС – диагноз исключения. Он устанавливается на основании характерной клинической картины и должен быть подтвержден лабораторными дан­ными, исключающими другие ТМА. Чрезвычайно важной представляется дифференциальная диагностика между основными формами первичной ТМА – тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП), STEC-ГУС (Shiga-toxin продуцирующая кишченая палочка) и аГУС. Диагноз STEC-ГУС может быть отвергнут на основании отсутствия шига-токсина в крови и стуле. Для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры всем больным с ТМА необходимо определение активности ADAMTS-13 (тест 01.02.15.1730). Больным с признаками ТМА, особенно детям и подросткам, необходимо выполнять исследование аутоантител к фактору Н (анти-FH-антитела). Аутоантитела к фактору Н обнаруживают приблизительно у 10-15% больных аГУС

Согласно рекомендациям KDIGO, при сохранении подозрения на наличия у пациента первичной формы аГУС или С3ГП, необходимо провести исследование генов CFH, CD46, CFI, C3, CFB, THBD, CFHR1, CFHR5, и DGKE.

Интерпретация результатов:

• Отсутствие гибридных структур, делеций и дупликаций генов CFH, CFHR1, CFHR2, CFHR3, CFHR4 и CFHR5, а также делеций и дупликаций генов CFH, CD46 и CFI не исключает у пациента атипичного гемолитико-уремического синдрома и С3 гломерулопатии. Данный тест не выявляет точечные изменения в генах CFH, CD46, CFI, а направлен на детекцию протяженных потерь или дупликаций данных генов и гибридных структур.

• Обнаружение гибридных структур, делеций и дупликаций генов CFH, CFHR1, CFHR2, CFHR3, CFHR4 и CFHR5, а также делеций и дупликаций генов CFH, CD46 и CFI требует обязательного клинико-лабораторного сопоставления, в связи с тем, что данные изменения могут встречаться в здоровой популяции и не имеют 100% пенентрантности.

• Гетерозиготные делеции CFHR3-CFHR1 и CFHR1-CFHR4 часто встречаются в здоровой популяции и не должны быть расценены, как положительный результат.