Молекулярно-генетическое исследование при тромботической тромбоцитопенической пурпуре (экзоны 5,6,20,24,29 гена ADAMTS13)

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП, болезнь Мошковица) представляет собой заболевание, характеризующееся снижением активности фермента ADAMTS13, который участвует в расщеплении мультимеров фактора фон Виллибранда. Нарушение работы данного фермента приводит к персистенции мультимерного состояния фактора фон Виллибранда и спонтанной агрегации тромбоцитов.

Недостаток активности ADAMTS13 может быть обусловлен либо аберрациями в активном центре, либо наличием аутоантител-ингибиторов ADAMTS-13. В соответствии с этим ТТП подразделяется на наследственную форму (синдром Апшоу–Шульмана, наследуется аутосомно-рецессивно) и иммуноопосредованную.

Для ТТП характерны неиммунная микроангиопатическая гемолитическая анемия, неиммунная тромбоцитопения потребления, лихорадка, почечная недостаточностью и неврологические нарушения. ТТП – довольно редкий синдром (частота 4-6:1,000,000 человек), однако без своевременной диагностики и лечения он приводит к летальному исходу в 95% случаев.

Диагноз ТТП подтверждается при активности ADAMTS13 в плазме менее 10% (тест 01.02.15.1730). При подозрении на врождённую форму необходимо исследование на наличие патогенных вариантов гена ADAMTS13.

Интерпретация результатов:

• Обнаружение гомозиготного варианта или же 2-х гетерозиготных вариантов гена ADAMTS13 в транс-положении подтверждает диагноз наследственной формы тромботической тромбоцитопенической пурпуры.

• Обнаружение гетерозиготного патогенного варианта гена ADAMTS13 не позволяет точно подтвердить наследственную форму тромботической тромбоцитопенической пурпуры, так как данное состояние имеет аутосомно-рецессивное наследование. Однако, учитывая, что данный тест анализирует не всю последовательность гена ADAMTS13, и вторая аберрация может находиться в неисследованном участке гена, то при наличии лабораторных (снижение активности фермента ADAMTS13) и клинических симптомах вероятность наследственной формы тромботической тромбоцитопенической пурпуры значительно возрастает. Кроме того, рядом исследований было показано, что даже гетерозиготное носительство патогенных и условно патогенных вариантов гена ADAMTS13 вызывает клинически значимое снижение активности одноименного фермента и повышает риск развития тромбозов.

• Отсутствие обнаружения патогенных вариантов в экзонах 5,6,20,24,29 гена ADAMTS13 значительно снижается вероятность у наличия пациента наследственной формы тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Данный результат не исключает у пациента диагноза тромботической тромбоцитопенической пурпуры, так как одной из причин развития данного состояния являются спорадические случаи, связанные с синтезом аутоантител против белка ADAMTS13 или другими состояниями (онкологические заболевания, инфекции, химиотерапия и проч.) Также, в редких случаях патогенные варианты могут присутствовать в других частях гена.