Скрытая кровь (гемоглобин) в кале в диагностике колоректального рака
Общая информация
Колоректальный рак развивается медленно в течение 10-15 лет, что оставляет возможность для раннего его выявления и даже предупреждения. При своевременно проведенном лечении 5-ти летняя выживаемость от колоректального рака составляет 90% при локализованной болезни (опухоль in situ) и только 68% для болезни с вовлечением лимфоузлов брызжейки кишки. А если присутствуют отдаленные метастазы, то выживаемость составляет только 10%. Низкая выживаемость после появления метастазов настраивает онкологов на предупреждение заболевания. Скринирование населения и удаление аденом является эффективным мероприятием. Однако скрининг сдерживается недостаточной готовностью среди населения, недовольных неудобствами традиционно используемых средств: фиброгастодуоденоскопией и колоноскопией. Колоноскопия с обычной макроскопией помогает предсказать неоплазию при обнаружении полипов, укорочения кишки, тубулярной аденомы или сегментов тяжелого воспаления. Признаки предшествующего или текущего воспаления предсказывает повышенный риск. Макроскопическое отсутствие изменений означает снижение риска до популяционного.
Ценность своевременного скрининга доказывается тем фактом, что большое рандомизированное контролируемое скринирование, при котором проводилась единственная сигмоидоскопия, привело к уменьшению смертности от колоректального рака на 31%.
Пожилой возраст, при котором частота колоректального рака выше, к сожалению, обратно коррелирует с частотой скрининга, и эту тенденцию предлагается устранить с помощью новых лабораторных подходов. Доказано, что возраст не оказывает влияние на диагностику, поскольку не выявлено существенных особенностей в клинике колоректального рака у лиц старше и младше 40 лет. В этом исследовании не найдено различия по характеристикам опухоли и выживаемости у пациентов с колоректальным раком менее 40 лет сравнительно с больными старше 40 лет. Семейный анамнез колоректального рака и предрасполагающие состояния у молодых лиц определяет необходимость скринирования колоректального рака у молодых пациентов.
Основу скрининга в настоящее время составляет исследование кала на скрытую кровь (тест 01.02.15.720), кроме того он может быть дополнен тестом для определения причин кровотечения и воспаления в стенки кишки - исследованием фекального кальпротектина (тест 01.02.15.550). Неясное желудочно-кишечное кровотечение определяется как повторное или персистирующее кровотечение или железодефицитная анемия после негативных результатов ФГДС и колоноскопии. Можно выделить также явное и скрытое неясное желудочно-кишечное кровотечение. Явное по клинически очевидным признакам (haematemesis, melaenaorhaematochezia), а скрытое - по результатам положительного теста на скрытую кровь в стуле (FOB-тест). Неясные кровотечения составляют примерно 5% желудочно-кишечных кровотечений.
Но их причины весьма разнообразны, что приходится учитывать как для дифференциального диагноза , так и при оценке результатов гемоглобина в стуле FOBT. Скрытое кровотечение определяется как кровотечение, не видимое для субъекта, в то время как неясное кровотечение определяется как персистирующее или повторное кровотечение, которое не имеет ясного источника, выявленного при первоначальном обследовании с использованием ФГДС и колоноскопии. Неясное кровотечение может быть скрытным, если не видимо или явным, если оно проявляется длительным пассажем видимой крови.
Причины скрытного кишечного кровотечения
Тонкая кишка: дуоденит, целиакия, дивертикул Мекеля, болезнь Крона, гемобилия, вирсунгорагия, радиационный энтерит
Толстая кишка: дивертикулез, ишемический колит, язвенный колит, инфекции (анкилостомоз, трихоцефалёз, стронгилоидоз, аскаридоз, туберкулезный энтероколит, амебиаз, цитомегаловирусная инфекция), аденокарцинома, семейный аденоматоз
Прямая кишка: рак, трещины, геморрой
Смешанные локализации : сосудистые эктазии, аспирин-НПВС энтеропатия, амилоидоз, аорто-кишечная фистула, лимфома, лейомиома, лейомиосаркома, карциноидный синдром, мезенхимальные опухоли, Ослера – Рендю – Вебера синдром, геморагический васкулит Шенлейна-Геноха, болезнь Виллебранда
Скрытые кровотечения позволяют заподозрить наличие аденоматозных полипов или колоректального рака
FOB тест определяет наличие скрытого кровотечения, которое достаточно постоянно обнаруживают при раке.
При положительных результатах теста на скрытую кровь в стуле FOBTа следует учитывать множество других причин неясных и скрытых кровотечений из кишечника.
Скрининг колоректального рака с помощью теста на скрытую кровь в кале (FOBT)
Колоректальный рак (КР) является второй ведущей причиной смертей от рака в США среди мужчин и женщин. В настоящее время у около 5% лиц среднего риска ежегодно развивается КР. Прогноз зависит от стадии рака во время диагноза. Удаление его предшественников (т.е. аденом) приводит к понижению частоты КР и смертности от него. FITи сигмоидоскопия оказались единственными скринирующими методами, с помощью которых было продемонстрировано уменьшение смертности за 10 лет наблюдения. Совет Европы рекомендовал скринировать население все стран Европы от КР с помощью теста на скрытую кровь в стуле – гемоглобина в стуле FOBT - тест 01.02.15.720.
Великобритания, Франция , Финляндия и Австралия обеспечены национальной скринирующей программой рака кишечника. Некоторые страны, включая Германию, США и Италию рекомендуют проведение скрининга на рак, но организованной национальной программы пока нет. В последние несколько лет изучается целесообразность , согласие население и вопросы цены/эффективности для разработки национальной скринирующей программы в Нидерландах.
FOBT или FOВ - тест (иногда также называют Fecal immunochemical test - FIT) умеренно чувствительный, однако высоко специфичный и имеет высокую диагностическую точность для определения КР. Диагностические возможности FOB зависят от нормативов (cut-off value) для результатов позитивного теста. FOB наиболее чувствителен для выявления как КР, так и аденом . Многие FITs требуют только 1-2 образца стула , ни один не требует ограничения в питании или лекарствах , отличаются легкостью использования. В 2008 несколько профессиональных обществ США предложили использовать только FOB ввиду его высоких характеристик и потенциала выявления рака. Страны в Европе и Азии адаптировали свои поисковые программы рака, ориентируясь на FOB . Однако диагностические характеристики этих тестов трудно оценивать, и опубликованная чувствительность колеблется от 25% до 100% для КР, а специфичность, превышает 90% . Отсутствие точных оценок чувствительности заставило провести мета-анализ.
В проведенном мета-анализе было подтверждено, что накопленная чувствительность и специфичность для FOBT при колоректального рака была примерно 79% и 94%. Удивительно, но повышение числа FOB положителных образцов не отражалась на чувствительности , специфичности и предсказательных значениях . Одно исследование для определения КР было решающим , приводя к оптимизации организации повторных обследований ежегодно или дважды в год . Не удивительно , что специфичность улучшалась при более низких показателях cutoffvalues для позитивного теста, но с соответствующим снижением в специфичности. Более важно, что чувствительность оценивается более однородно после определенной стратификации cutoff и выбора FOB и уменьшается соответственно с 89%, 70%, и 67% при cut-off values менее, чем 20 μg/g и 20 до 50 μg/g и выше чем 50 μg/g, соответственно. Хотя исследование не выявило оптимального норматива для скринига рака, но cutoffvalue менее чем 20 μg/g имеет наилучшую комбинацию чувствительности и специфичности для КР (89% и 91% ). В целом, не обнаружено простого коммерческого бренда для FOBT, который бы производился лучше или хуже, чем другие для определения КР, но эти данные надо интерпретировать с осторожностью, поскольку редко выполнялись прямые (head-to-head) сравнения (206).Определен базальный уровень гемоглобина в кале (FOB), который отражает физиологическую потерю крови в виде порога количественного определения гемоглобина 75 ng/mL.
Раннее выявление предраковых заболеваний является важным средством для снижения заболеваемости и смертности. Американским Раковом Обществом предлагается пять различных скринирующих программ для взрослых в возрасте 50 лет и старше. Оптимальная эффективность скринирующих программ зависит от точности используемых тестов. Точный скринирующий тест должен иметь высокую чувствительность (позитивность), когда аденоматозный полип или рак присутствует, и высокую специфичность (негативность) в их отсутствии. В апреле 2002 года Общество пришло к заключению, что иммуннохимический тест скрытой в кале крови имеет определенные преимущества перед другими тестами и заслуживает ревизии в руководствах по выявлению скрытой крови. Основные преимущества заключаются в повышении чувствительности и специфичности и отсутствию необходимости в ограничении питания при его проведении, что делает тест более удобным для использования.
В настоящее время у около 5% лиц среднего риска развивается КР. Прогноз зависит от стадии рака во время диагноза. Удаление его предшественников (т.е. аденом) приводит к понижению частоты КР и смертности от него.
Скринирование колоректального рака, используя удобный тест 01.02.15. уменьшает смертность, связанную с раком, на 33% в рандомизированных исследованиях. Однако соотношение цена/эффективность было найдено низким. Недавно разработанный фекальный иммуннохимический тест (FIT) является ценной заменой гваяковая пробе на железо вследствие более высокой специфичности, поскольку гаваяковая проба требует строгой диеты для исключения железо-содержащих продуктов. В исследования FOB-тест продемонстрировал более высокую чувствительность по сравнению с тестом на железов стуле для диагноситки колоректального рака у асимптоматической популяции. Исследования по принципу случай-контроль подтвердили, что скрининг посредством FOBT может уменьшить смертность от колоректального рака на 60 % и более. Тест был включен в Национальную скринирующую программу в ряде стран Европы и Японии. Однако частота позитивных результатов варьировала согласно условиям проведения в различных организациях. Поэтому технические факторы вносят вклад в частоту позитивности FOBT в скринирующих программах.
В результате FOBT оказался единственным скринирующим методом для документированного уменьшения смертности от колоректального рака в рандомизированных контролируемых исследованиях. Проведение FOBT раз в два года снизил смертность от КР на 14% за период 10 лет без доказательного влияния на смертность от КР свыше этого периода. Не было выявлено независимых предикторов для того, чтобы выявить подгруппы субъектов, находящихся в среднем и высоком риске (191). Мета-анализ результатов исследований по скринингу аденокарциномы с использованием FOBT показал 16% уменьшение смертности после нескольков туров скрининга.
Как проводить скрининг колоректального рака с помощью теста на скрытую кровь в кале?
Два больших законченных исследования продемонстрировали высокую частоту участия населения в программах скрининга рака, основанных на определении FOBT по сравнению с другим методом, основанным на определение железа в стуле (гуаяковой реакции) 60% и 62%, против 47% и 50%. Это обусловлено большей простотой теста и отсутствием необходимости соблюдать диету. Причем частота выявления рака и аденоматозных полипов была значительно выше при иммуннологическом FOBT скрининге по сравнению гуаяковом скрининге: 2.4% и 5.5% против 1.1% и 1.2%. Авторы исследования признают, что эффективность программ скрининга населения на колоректальный рак, основанных на выполнении FOBT-теста, зависит от готовности участников повторять исследование с регулярными интервалами.
Колоноскопия рекомендуется как стратегический выбор для скрининга родственников первой степени родства с больными КР. В этом пилотном исследовании проводилась оценка точности теста по определению гемоглобина в кале, основанному на латексной агглютинации или LA-FOBT, для выявления рака или аденоматозного полипа > или =1 см, ворсинчатого строения или с дисплазией высокой степени у асимптоматических родственников первой степени родства с больными КР. Данные этого теста сопоставляли с результатами колоноскопии. LA-FOBT определила 10 из 12 (83%) развитых аденом, показав чувствительность, специфичность, позитивное предсказательное значение и негативное предсказательное значение 83, 91, 53 и 98%, соотвественно. В целом, примерно 80% колоноскопий можно заменить скринигом с использованием LA-FOBT или его аналога. Одноразовое скринирование с LA-FOBT успешно определяет развитые колоректальные аденомы и может сделать колоноскопии мало необходимыми у родственников первой линии родства с больными КР.
Как ежегодные, так и двухлетний повтор тестов на скрытую кровь в кале уменьшают смертность от рака толстой кишки. Проводили основанным на гваяковой смоле тестировании на протяжении 18 лет и выявили 1359 новых случаев колоректально рака , 435 в ежегодной группе, 435 в двухлетней группе и 507 в контрольной группе. Кумулятивная частота выявленного рака по сравнению с контрольной группой была 0.80 и 0.83 для годичной и двухгодичных групп соответственно. Число позитивных результатов наиболее ценно для выявления как рака прямой кишки, так и для полипов по меньше мере 1 см в диаметре. Использование ежегодного или двухлетнего тестирования скрытой крови значительно уменьшает встречаемость колоректального рака, так как можно установить предрак на стадии полипа.
Тест на скрытую кровь в стуле (FOBT-тест) селективен для кровотечения из толстой кишки, поскольку глобин из верхних отделов желудочно-кишечного тракта быстро разрушается переваривающими протеолитическими ферментами. Даже 100 мл выпитой крови не определяется иммунохимическими методами. FOBT, однако, клинически не специфичен , поскольку не только неопластические, но и доброкачественные изменения также могут кровоточить. Много факторов других, чем КР, может влиять на результаты FOB. Позитивные тесты более часты у мужчин, чем у женщин, у пожилых и у более социально незащищенных.
Время между сбором и проведением теста не оказывало значительного влияния на результаты теста. Но согласно работам van Rossum LG, van Rijn AF, van Oijen MG, имеется риск распада гемоглобина при задержке исследования полученных лабораторией образцов.
Внешняя температура может нарушать позитивность FOBT, поскольку исследования invitro подтвердили, что уровень гемоглобина в кале падает при температуре свыше 20 градусов в результате разложения . Это подтверждено популяционными скрининг программами, где выполненные в летние месяцы исследования ассоциируются со снижением позитивной частоты для FOBT. В соответствии с этими данными в Австралии избегают проводить FOB во время лета. Дополнительно не неопластическими факторами являются лекарства, это использование антитромбоцитарных лекарств, которые увеличивает позитивность, как и кровотечения из доброкачественных источников.
FOBT является удобным средство для скрининга при асимптоматичных кровотечениях. Когда результат оказывается положительным, колоноскопия является стратегией выбора для исследования источника кровотечения. Однако у 13%–42% больных с положительным тестом имеются негативные результаты колоноскопии. Наиболее частой причиной являются кровотечения из геморроидальных вен - это обычная причина ложно-положительных результатов. Распространенность геморроя была сходной среди лиц с положительными и отрицательными результатами. Поэтому геморрой не может объяснить всех ложно-положительных результатов FOBT или мешать показаниям к колоноскопии.
Предшеcтвующими исследованиями было показано, что FOBT имеет преимущество в определении кровотечения в нижних частях желудочно-кишечного тракта даже при одновременном кровотечении в верхних частях (199). Было проведено большое популяционное исследование на Тайване среди асимптоматических лиц с помощью FOBT, колоноскопии и ФГДС между августом 2007 и июлем 2009. Исследователи изучали наличие изменений в желудочно-кишечном тракте среди лиц с положительным и отрицательным результатом теста FOB-теста. Среди 2796 участников, 397 (14.2%) имели положительный результат. Чувствительность теста для предсказанных поражений нижнего отдела была 24.3%, специфичность 89.0%, позитивное предсказательное значение 41.3%, негативное предск. значение 78.7%. Наличие поражений нижних отделов ЖКТ было выше у лиц с позитивным результатом теста , чем среди лиц с негативными результатами теста (41.3% против 21.3%, p< 0.001). Среди всех обследованных больных с раком толстой кишки в 96,4% (27/28) имелся положительный результат FOB-тест, и ни у кого из 3 больных с раком пищевода или желудка не было положительного результата (p< 0.001). Среди тех, у кого были негативные результаты колоноскопии , факторами риска ложно-положительных результатов были использование аспирина и низкая концентрация гемоглобина.
Определенный эффект на результаты FOB-теста имеет прием антитромбоцитарных лекарств. Исследованиями, проведенными на западных странах, было показано, что такое использование увеличивает чувствительность теста в определении рака толстой кишки с отсутствующими или минимальными изменениями в специфичности. Исследования показывают, что хотя небольшая часть участников использует антитромбоцитарные средства, но среди них ложно-позитивный тест значимо увеличился, так что чувствительность теста возросла (32.3% против 24.3% для всей изученной популяции ), но специфичность уменьшилась (72.9% против 89.0%).
Фекальный иммунохимический тест (FIT или FOBT) для исследования гемоглобина в стуле с сокращенным названием FOB-тест был рекомендован как предпочтительное наименование World Endoscopy Organization (WEO) в 2012 г., чтобы избежать путаницы с другими подобными тестами.
FOB-тест использует антитела, специфичные для гемоглобина человека. При этом тесте подходящие моноклональные или поликлональные антитела могут распознавать и быть связаны с интактным компонентом глобина человека. Используя меченые антитела, связанный антитело-гемоглобин комплекс может быть определен и измерен различными техническими средствами. Это подтверждает или отрицает наличие скрытой крови в исследуемом образце. FIT/FOBT техника аналитически чувствительна к малым концентрациям гемоглобина и маловероятно к другим составляющим белкам в кале. Анализ чувствительности и специфичности означает, что FIT/FOBT может определить малые уровни кровотечения и поэтому малые энтеропатии, малые аденомы и раки, и число ложно положительных результатов уменьшено для заданной концентрации гемоглобина. В то время как компонент гема гемоглобина есть относительно устойчивая молекула и может оставаться интактной при контакте с окислителями даже после прохождения всей длины желудочно-кишечного тракта, то гемоглобин, определяемый FIT, склонен к расщеплению ферментами протеазами. Это свойство делает FOB-тест органо-специфичным для нижнего отдела кишечника, а не для желудка и двенадцатиперстной кишки.Остается открытым вопрос относительно количества проб для надежности теста: одно-двух или трехдневное проведение FOBT. Большинство авторов склоняется к тому ,что разового исследования для целей скрининга достаточно (опухоли и большие полипы кровоточат постоянно), однако двухразовое обследование значительно повышает число диагностических находок (см. ниже).
FOBT-тест производится двумя разными аналитическими техниками посредством иммунохроматографического и иммунотурбидометрического анализа. Имунохроматографическим анализ основан хроматографическом принципе, при котором используется гемоглобин из кала и пассивный ток растворителя (боковой) вдоль приготовленного материала (хроматографически). Гемоглобин, захваченный антителами, становится видимым с помощью окрашивания. Иммунотурбидометричекий анализ позволяет использовать малые объемы образца при условии его своевременной транспортировки в лабораторию. При этом используются разные подходы к контролю размеров образца, и не один из них не является абсолютно точным. Требуется обеспечить стабильность доставляемого кала, и это достигается различными путями с различным успехом.
Надо отметить разное качество продукции для FOBT. Пять продуктов обнаружили примерно одни результаты для скринига КР: чувствительность от 98.1% до 98.8% и специфичность от 98.1% до 99.6%. Но некоторые наборы имеют низкую чувствительность и специфичность и, вероятно, не должны быть использованы для скрининга населения или решения исследовательских задач.
Помимо выбора количественного или качественного способа FOBT, другим важным вопросом является число FOBT образцов для оптимальной чувствительности и специфичности. Клинические трайлы устанавливают 2-х или 3-дневный сбор образцов стула для определения скрытой крови из колоректальных полипов и рака, поскольку полип или раковая опухоль не постоянно кровоточили во время сбора образцов. Для определения рака, чувствительность оценивается как 56% для однодневного FOB-тест, 83% для 2-х дневного FIT и 89% для 3-дневных образцов кала для FOB-теста. Однако целый ряд исследований по тактике исследования FOBT предусматривает однодневный сбор, что может приводить, по мнению авторов, к ложно- негативным результатам.
Имеется недостаточно информации относительно FOBT при скрининге КР. Поэтому определяли точность, необходимое число тестов для заключения и цену. Было выполнено мультицентровое проспективное двойное слепое диагностическое исследование лиц первой степени родства КР, направленных на колоноскопию . Два образца стула было собрано и определяли наивысшее значение по двум тестам. FIT проводили количественным методом, используя автоматический OCsensor TM (Eiken Chemical, Tokyo, Japan) без специальной диеты и ограничения медикаментов. Всего обследовано 595 лиц, кровоточащие полипы и КР впоследствии с помощью колоноскопии были найдены у 64 (10.8%) и 6 (1%) пациентов соответственно. Для КР диагноза FIT1 AUC был 0.96 (95% confidence interval (CI): 0.95–0.98) иFITmax AUC был 0.95 (95% CI: 0.93–0.97). Для диагноза аденом FIT1 и FIT max AUC был 0.74 (95% CI: 0.66–0.82). Наилучшая точка cut-off оказалась равной 115 ng/ml. Концентрация гемоглобина в кале было значительно выше среди пациентов с КР или аденомами по сравнению с субъектами без аденом и неоплазии. Напротив, не было обнаружено значительной разности между лицами с КР и кровоточащими аденомами . Поэтому FOB-тест показал высокую точность для определения КР при семейном скринировании. Выполнение двух тестов не улучшало диагностическую точность, но повышало цену исследования.
Много исследований оценивало диагностическую точность полуколичественного определения и показали, что FOBT высоко-чувствительно для колоректального рака. Полуколичественный FOBT оказался по соотношению цена/эффективность пригоден для скрининга КР.
Пилотное исследование, проведенное в Испании, с верхней границей нормы 50 ng/ml показало высокую чувствительность (83%) и специфичность (91%) для F в определении кровоточащих аденом у индивидуумов с семейной историей КР.
Обнаружени гемоглобина в стуле не является абсолютно специфичным тестом для диагностике КР, если он найден положительным, то наличие КР должно быть подтверждено прямым структурным исследованием таким, как колоноскопия. FOBT тест может дать ложно положительное заключение при кровотечении, обусловленном колитом или геморроем. Он также может не определять предопухолевые аденоматозные полипы, поскольку кровотечение не всегда определяется при наличии этих состояний. Относительно фекальных тестов в целом, возможности для предупреждения КР могут оказаться ограниченными и случайными, и поэтому они не должны рекомендоваться как соло скринирующий тест.
Главный недостаток FOBT состоит в том, что большинство аденом и ранних стадий КР не сопровождаются достаточным кровотечением, чтобы быть обнаруженными эти тестом (205). Теоретически повторное скринирование может исправить это недостаток, однако в реальной жизни желание участия в процедуре у тестируемых со временем уменьшается. Те, у кого аденома или КР были обнаружены, могут подвергнуться колоноскопии вместо того, чтобы повторять FIT, так что частота положительных тестов в кале тоже со временем уменьшается. Снижение как участия, так и положительных результатов уменьшает определение в эффективность скрининга в целом. Поэтому после первоначального негативного результата является необходимым идентифицировать участников, которые имеют повышенный риск позитивного результата в дальнейшем таким образом, чтобы ресурсы скрининга могли быть распределены более эффективно. В настоящее время большинство скринирующих программ есть количественные FIT. Однако качественные FOB-тесты являются коммерчески пригодными и сравнимы с количественными FIT . Качественные FOB имеют преимущество быть дешевле, проще и выполнимы в амбулаторных условиях, однако, имеется несколько исследований, направленных на изучение качественных тестов в скрининг программах, особенно с низкими предписанными cut-off концентрациями.
Интервал между обследованиями не превышающий 2 года достаточен при негативном тесте. Хотя текущие руководства по скринингу не выносят возраст и пол специально, но пожилой возраст и мужской пол тесно связано с повышенным риском колоректальной опухоли. Получив негативный результат при первом обследовании, следует учитывать, что пожилой возраст и мужской пол ассоциированы с положительны результатом при повторном исследовании, однако при возрасте участников свыше 60 лет гендерное различие уже незаметно. В исследовании, проведенном в Германии, показано, что время перехода от аденомы до колоректального рака в возрастной группе 55 -59 лет и в группе 80 лет были 2.6% и 5.6% соответственно для женщин и 2.6% и 5.1%, соответственно для мужчин , указывая на строгий градиент по возрасту. В другом исследовании у мужчин частота колоректального рака и аденом опережала показатели у женщин на 3.4 и 6.9 лет ранее.
ВЫВОДЫ
FOB –тест умеренно чувствительный, высоко специфичный тест и рекомендуется для определения КР и предраковых состояний (206). Диагностические возможности FOBT для скринга колоректального рака зависят от нормативов для результатов позитивного теста. FOBT наиболее чувствителен для выявления как КР, так и кровоточащих аденом .
Скринирование может осуществляться как количественным автоматизирвоанным, так и полуколичественным методами
Семейный анамнез колоректально рака, пожилой возраст и мужской пол признаны факторами высокого риска для колоректального рака.
Достаточно раз в год поводить скриниг у лиц с факторами высокого риска и раз в два года у лиц среднего риска.
FOBT не может выявлять переваренный гемоглобин, поэтому он не способен обнаруживать кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (196).
FOB-тест клинически не специфичен , поскольку не только неопластические, но и доброкачественные изменения в кишечнике также могут кровоточить (197). Дополнительными факторами кровопотерь являются антитромбоцитарные лекарства (аспирин, клопидогрель), которые увеличивает позитивность теста (198, 199).
Проведение теста требует сокращения времени хранения проб. Пробы рекомендуется сохранять в холодильнике.
FOB-тест это все же неспецифический тест и биомаркер КР, поэтому если он найден положительным, то наличие КР должно быть подтверждено прямым структурным исследованием таким, как колоноскопия (204). FOBT может дать ложно положительное заключение при кровотечении, обусловленном колитом или геморроем. Он также может не определять предопухолевые аденоматозные полипы, поскольку кровотечение не всегда определяется при наличии этих состояний. Относительно фекальных тестов в целом, возможности для предупреждения КР могут оказаться ограниченными и случайными, и поэтому они не должны рекомендоваться как соло скринирующий тест (204). Представляет интерес использовать кальпротектин для повышения надежности скринирования скрытых кровотечений из толстой кишки.
Аспирин и кишечные кровотечения
Аспирин исключительно широко принимается пациентами во всех странах мира для предупреждения повторных инфарктов и ишемических инсультов. Многочисленными исследованиями, в частности, проведенными мета-анализами между 2009 и 2012 годами, охватившими около 100 000 лиц, было найдено, что аспирин уменьшает вероятность развития нефатального инфаркта миокарда. Кроме того, возможно умеренно снижает общую смертность от всех причин. Аспирин уменьшает частоту ишемического инсульта, но увеличивает вероятность геморрагического инсульта и кровотечений. В целях безопасного приема препарата самым простым решением является уменьшение дозы до минимально эффективных. Малые дозы аспирина составляют 75-325 мг/день принимаемые самостоятельно или в комбинации с другими медикаментами. Испанские исследователи отобрали 10 электронных баз данных назначения аспирина до октября 2010 г. Оказалось, что малые дозы все равно увеличивают риск кровотечений, особенно в комбинации с клопидогрелом и антикоагулянтами, хотя гастропротекторы могут снижать риск кровотечений. Появилось предложение комбинировать аспирин с гастропротекторами, такими как ингибиторы протонной помпы, особенно для лиц с высоким риском кровотечений.
Назначение аспирина для первичной профилактики инфарктов и инсультов окружено массой оговорок и исключений на самом высоком уровне Международных Сообществ и Экспертов с основной целью – предусмотреть и исключить вероятность кровотечений.
Согласно заключению Европейского Общества кардиологов аспирин, как и клопидогрель не может быть рекомендован для первичной профилактики у больных без очевидной ИБС из-за повышенного риска больших кровотечений. Антитромбоцитарная терапия с аспирином не может быть рекомендована больным с диабетом, у которых нет клинических доказательств атеросклеротической болезни. В порядке исключения антитробоцитарная терапия может назначаться гипертоникам без ИБС в анамнезе, но с пониженной почечной функций или высоким риском ИБС по таблицам.
Американская диабетическая ассоциация (ADA) рассматривает аспириновую терапию в дозе 75–162 мг/ сутки как первичную превентивную стратегию у лиц с СД 1 – 2 типа с повышенным риском ИБС (10-летний риск 10 %). Это включает большинство мужчин 50 лет или женщин 60 лет с , по меньшей мере, с одним дополнительным фактором риска (семейный анамнез, гипертензия, курение, дислипидемия, альбуминурия).
Американский колледж пульмонологов (ACCP) считает, что лицам 50 лет и старше без симптомов ИБС показаны низкие дозы аспирина 75–100 мг в сутки.
Американская ассоциация кардиологов/Американская ассоциация инсультов (AHA/ASA) рекомендует назначение аспирина лицам с 10-летним риском ИБС 6–10%, у которых преимущества перевешивают риск от лечения. Аспирин может быть полезен для предупреждения первого инсульта среди женщин, чей риск достаточно высок. Не следует использовать для предупреждения первого инсульта у лиц с диабетом или асимптоматичной атеросклеротической болезнью ног.
Согласно Европейскому руководству по предупреждению кардиоваскулярных заболеваний 2012 года, аспирин не может быть рекомендован для первичной профилактики из-за возрастающего риска больших кровотечений.
В целом, для обеспечения эффекта постоянного приема преимущества аспирина должны оказаться выше риска кровотечений у внешне здоровых лиц, имеющих повышенный риск ИБС согласно карт риска, или имеющих умеренный риск как ИБС, так и колоректального рака.
У пациентов с предшествующими кровоточащими язвами предлагают назначать комбинацию коксибов и ингибиторов протонной помпы и обследовать больных на хеликобактерную инфекцию, если предстоит лечение аспирином. Риск гастропатии при комбинированной терапии аспирином и коксибами может быть ниже, чем при назначении традиционных НПВС с сочетании с аспирином, но все больные получают преимущество от ингибиторов протонной помпы. Если риск энтеропатии высок, но лучше использовать аспирин и коксиб в сочетании с ингибиторами протонной помпы, что будет предупреждать НПВС вызываемую диспепсию.
Защитное действие аспирина от колоректального рака
Химиопрофилактикаи колоректального рака является другим ценным эффектом аспирина. Традиционные НПВС, особенно сулиндак и селективный ЦОГ- 2 ингибитор целебрекс могут назначаться пациентам с высоким риском рака, но эти лекарства не обеспечивают одновременной кардиопротекции в отличие от аспирина. Рандомизированные исследования показали, что аспирин уменьшает риск возврата колоректальных аденом при семейном аденоматозе и раке в анамнезе (40). Регулярное использование аспирина, как и НПВС устойчиво сочетается с пониженным риском колоректального рака, особенно после длительного приема препарата в течение 10 лет и более без каких либо различий между аспирином и другими НПВС и без связи с возрастом, полом, расой или семейным анамнезом, местом расположения или агрессивностью течения рака.
Однако в плане профилактики аспирином колоректального рака остаются очевидные проблемы. Хотя при многочисленных эпидемиологических исследованиях доказано предупреждение колоректального рака аспирином, но угроза кровотечений тормозит внедрение первичной профилактики у предрасположенных лиц. В целом нужно, чтобы преимуществ было больше, чем высокий риск кровотечений. Если относительно преимуществ назначения проблема более или менее ясна, то с точки зрения риска все очень неопределенно из-за отсутствия клинических проявлений часто до момента непосредственной катастрофы - кровотечения. Тем более в расчете на 5-10 летний период постоянного приема аспирина с гипотетичным уменьшением рака на 10%. Известен один показатель риска кровотечений - это возраст. Но влияние коморбидных состояний (например, неконтролируемая гипертензия, нарушение функций печени, хеликобактерная инфекция и т.д.), как и влияние длительности приема и дозы аспирина на риск кровотечения все равно не определены до конца.
Вначале был установлен положительный эффект при использовании 300 мг и более аспирина в день с отсутствием или непостоянными результатами при низких дозах или менее частых приемах. В 2007 году еще представляли невозможным, что доза аспирина в 75– 100 мг в день, рекомендуемая для защиты коронарных артерий, могла угнетать карциногенез. Признавалось, что только использование 300-500 мг аспирина в сутки свыше 5 лет эффективно для первичной профилактики колоректального рака продолжительностью около 10 лет (40). Дозы аспирина более 500 мг в сутки действительно надежно уменьшают вероятность колоректального рака, но кровотечения при таких дозах ограничили его использование (49). Было установлено, что аспирин уменьшает риск рака проксимальной части, но не дистальной части толстой кишки. Но при приеме аспирина в течение 5 лет и более уменьшается также риск рака проксимального отдела толстой кишки и риск рака прямой кишки. Не было найдено защитного эффекта от доз менее 75 мг, а в одном из исследований, проведенных в Дании, было найдено даже увеличение частоты колоректального рака при дозе 30 мг по сравнению с 283 мг аспирина в день. Важным моментом является положительное профилактическое влияние на проксимальный отдел толстой кишки, труднее достижимой для обследования при колоноскопии (49) Но долговременная эффективность малых доз (от 75 до 300 мг аспирина в день) представлялась невероятной. Лишь в последние годы по суммарной статистике шести трайлов, насчитывающих в общей сложности 35 535 участников, было установлено, что ежедневное применение малых доз аспирина уменьшает частоту рака сроком до 3 лет после окончания приема как у женщин, так и у мужчин, но риск больших желудочно-кишечных кровотечений исключить при этом невозможно. Менее частое назначение аспирина, например, каждый второй день может быть альтернативным режимом, но не ясно как это скажется на профилактическом эффекте.
Установлено, что преимущества от приема увеличиваются с длительностью лечения. При приеме аспирина 4 года в дозе свыше 75 мг более 25 тыс. пациентами профилактическое действие распростраанялось не только на колоректальный рак , но и на рак желудка и рака простаты.
Недостаточно изученным долгие годы оставался вопрос относительно того, каким образом малые дозы аспирина вызывают кровотечения. Разрешить оказалось возможным с появлением нового метода – капсульной эндоскопии. Для выяснения действия малых доз 20 волонтерам проводили видиокапсульную эндоскопию, определяли кальпротектин в кале и тесты проницаемости (по сукрозе и лактулоза /маннитол отношению) до и после 100 мг защищенного от желудочного сока аспирина в течение 14 дней (54). Изменения после аспирина были установлены у 10 лиц (50%) с повреждением слизистой тонкой кишки (у 6 лиц возникли петехии, у 3-х - эрозии и у одного испытуемого - признаки кровотечения из двух язв). Среднее значение лактулоза/маннитол 0.021 (размах 0.011-0.045) увеличилось после приема аспирина до 0.036, (размах 0.007-0.258) и лактулоза/маннитол отношение после приема аспирина было выше верхнего норматива (>0,025) у 10 из 20 участников. Средняя концентрация кальпротектина исходно 6.05 мкг/г (размах 1.9-79.2) также увеличилась значительно после аспирина до 23.9 мкг/г (3.1-75.3; P < .0005) с тремя пациентами, имевших значения выше норматива (>50 мкг/г). При этом 5 из 10 субъектов с изменениями слизистой при эндоскопии также имели отношение лактулоза/маннитол выше норматива. Таким образом, кратковременный прием малых доз аспирина приводит к нарушениям в слизистой тонкой кишки, что является основой для кишечных кровотечений.
В другом исследовании, выполненном в Японии, авторы ретроспективно проанализировали всех получавших малые дозы более трех месяцев, которые подверглись капсульной эндоскопии из-за подозреваемых болезней кишечника с мая 2004 по май 2008 в двух медицинских центрах. Всего из 22 больных имели показанием неясное гастроинтестинальное кровотечение у 21 больного и у 1 больного из-за абдоминальной боли. У 21 больного (95.5%) были выявлены признаки энтеропатии, из них у 14 (63.6%) обнаружены эрозии. Энтеропатия от приема аспирина характеризовалась множественными петехиями, потерей ворсинок, эрозиями, язвами округлой, неправильной формы. Два больных имели язвы по окружности со стриктурой. У большинства больных изменения были множественными и равномерно размещенными. Сделан вывод, что капсульная эндоскопия полезна в диагностике энтеропатии тонкой кишки, ассоциированной с приемом аспирина, и изменения могут послужить источником для кровопотерь.
Известны несколько вариантов аспирина для понижения гастропатии. Во-первых, буферный аспирин т.е. аспирин в комбинации с антацидами, и аспирин «одетый», защищенный от всасывания в желудке. Показано, что тип аспирина не оказывает влияния на возникновение кровотечений и снижение гемоглобина, а «одетый» аспирин может быть даже связан с повышенной частотой обнаружения сниженного гемоглобина. Понятно, что в этих случаях речь идет об аспирине, который контактирует со слизистой кишечника в больших концентрациях и может оказаться источником эрозий тонкой кишки. Назначение блокаторов протонной помпы также не защищает от развития аспириновой энтеропатии.
Аспирин не вызывает генерализованных кровотечений, если он назначается пациентам без исходного гемостатического дефекта, таких как гемофилия, уремия или проводимой антиокоагулянтной терапии (60). Частота больших кровотечений может варьировать до 100 раз в зависимости многих условий, в том числе от кровотечений в анамнезе и возраста пациента. Другими важными факторами кишечных кровотечений является сахарный диабет, мужской пол, курение, высокое артериальное давление и повышенный индекс массы тела. Однако приведенные наблюдения доказывают, что даже при благоприятных условиях возможны серьезные желудочно-кишечные кровопотери при использовании в малых дозах аспирина.
Возможности FOBT для выявления кровопотерь при назначении и приеме аспирина
FOBT определяет кровь в кале, которая не видна при обычном осмотре и обычно менее 50 мг гемоглобина на 1 г (мл) стула. Тест неспецифичен и предназначен для определения желудочно-кишечного кровотечения, находимого при различных заболеваниях толстой кишки, включая дивертикулез, колит, полипы и рак. Три рандомизированных клинических исследования показали, что FOBT уменьшает риск смерти от колоректального рака, своевременно выявляя предраковые состояния. Прием антикоагулянтов или аспирина помогает повысить чувствительность FOBT в определении аденоматозных полипов.
Израильские исследователи оценивали влияние использования аспирина, НПВС и антикоагулянтов на результаты FOBT. Всего у 1221 больных была проведена тотальная колоноскопия после трех FOB-тестов. Информацию о медикаментах получали из базы данных организации здравоохранения. Использован количественный вариант FOBT с cut-off >или=75-100 нг Hb/мл для позитивного результата. Колоректальный рак выявлен у 7 больных и полипы у 97 больных. Всего 212 получали аспирин или НПВС во время FOBT. Количественный анализ для обнаружения аденом и рака имел тенденцию к увеличению чувствительности при приеме аспирина. При пороговом значении 75 нг/мл для позитивного результата чувствительность для выявления аденомы была 66.7% для аспирина и 51.2% в контроле (P=0.20), а при пороге 100 ng/ml,чувствительность составила 66.7 против 46.5% в контроле (P=0.09). Специфичность, однако, не нарушалась при использовании аспирина или НПВС. Исследователями было сделано заключение, что использование аспирина или НПВС приводит к повышению чувствительности FOBT с отсутствием изменений в специфичности в определении аденом или рака. Это указывает, по мнению авторов, против необходимости останавливать прием этих агентов при проведении FOBT для скрининга колоректального рака.
Влияние на результаты теста малых доз аспирина, которые могут увеличивать желудочно-кишечные кровотечения, изучали в большом исследовании в южной Германии. В этой работе проводили по два количественных теста FOBT у 1979 пациентов со средним возрастом 62.1 года. Из них 233 регулярно принимали малые дозы аспирина (167 мужчина, 67 женщин) и 1746 никогда не принимали аспирина (809 мужчин, 937 женщин).
Раки были найдены у 24 лиц, принимавших аспирин (10.3%) и у 181 не принимавших препарат (10.4%). При cut-off, рекомендованном производителями, чувствительность двух тестов составила 70.8% для принимавших аспирин и 35.9% для не принимавших аспирин. Специфичность равнялась 85.7% для принимавших лиц сравнительно с 89.2% для не принимавших лиц. Для мужчин, которые составляли большинство лиц, получавших аспирин, зона под ROC кривой была 0.87 ( 0.76-0.98) для принимавших аспирин сравнительно с 0.68 (0.63-0.74) для не принимавших аспирин. Авторами было сделано заключение, что использование малых доз аспирина при проведении двух FOBT ассоциировалась с повышенной чувствительностью для определения рака и с только легким снижением специфичности (46). В другом исследовании положительное предсказательное значение FOBT для аденомы или рака также не нарушалось при продолжающемся приемом антикоагулянтов или долговременной аспириновой терапии. Поэтому не было необходимости прерывать терапию.
Аспирин или клопидогрель мало влияют на результаты позитивного предсказательного результата при полипах и раке. Из представленных данных следует, что выявление кровоточащих аденом при условии комбинации с аспирином было выше. Очевидно, что прием аспирина или НПВС увеличивает степень кровоточивости из аденом или ткани раковой опухоли, в результате чего чувствительность FOBT повышается. К сожалению, в случае отрицательного результата FOBT контрольная колоноскопия обычно не проводится. Но не исключено, что другие факторы, такие как анамнез желудочно-кишечного кровотечения или наличие серьезных сопутствующих заболеваний (острого инфаркта миокарда, почечная недостаточность или тяжелая анемия), могут повлиять на результаты FOBT.
ВЫВОДЫ
- Фармакологическое действие аспирина способно решить важнейшую задачу одновременной профилактики двух опасных заболеваний – тромбоза сосудов и колоректального рака.
Для первичной профилактики тромбоза и рака посредством аспирина предлагается индивидуализировать его назначение с учетом баланса между преимуществами и риском длительного приема (56).
Аспирин способен вызвать повреждение стенок кишечника и усиливать кровотечения из предсуществующих полипов и рака толстого кишечника
Проведение FOB-теста может быть использовано при назначении аспирина и его длительном приеме для своевременного выявления полипов и рака и скрытых кровотечений при аспириновой энтеропатии. Положительный результат определяет показания для колоноскопии.
НПВС - нападение и защита желудочно-кишечного тракта
Рост продолжительности жизни в развитых странах приводит к растущему числу артритов среди населения, что сопровождается повышенным употреблением НПВС. Это наиболее широко распространенные препараты для лечения мышечно-скелетных и артритических состояний. Хотя НПВС безо всякого сомнения эффективны, их использование ассоциируется с широким спектром побочных эффектов со стороны печени, почек, ССС системы, кожи и кишечника. Гастроинтестинальные побочные эффекты наиболее частые. Дилемма для врача, выписывающего НПВС, в том, чтобы обеспечить противовоспалительное и анальгетическое действие, и в то ж время уменьшить вероятность гастроинтестинальных расстройств.
Широко известно, что НПВС повреждают желудок. Но они могут повреждать также кишечник с кровотечениями вплоть до развития железодефицитной анемии. Но еще менее известны факты защитного действия НПВС от колоректального рака.
Факторы агрессии НПВС
НПВС увеличивают риск гастоинтестинальных кровотечений. Первое четкое доказательство, что НПВС могут запустить кровотечение из желудка было доказано гастроскопией в 1938 году Douthwaite and Lintott. При назначении ибупрофена в дозе 800 mg 3 раза в день у 26 из 68 здоровых волонтеров наблюдались эпизоды микрокровотечений более >3мл. Причем 9 имели максимальные кровотечения >10 мл, и 2 субъекта имели кровопотерю 66 и 73 мл. Противовоспалительные дозы НПВС, например, ибупрофен в дозе 800 мг каждые 8 часов или напроксен в дозе 500 мг 2 раза в день являются терапевтическими для больных с остеоартритом или ревматоидным артритом , но могут вызвать изъязвления ЖКТ, кровотечения или нарушения почечной гемодинамики у чувствительных пациентов. Таким образом, прием терапевтических доз ибупрофена здоровыми людьми нередко вызывало потери крови, иногда превышавшие 60 мл. Это может быть причиной хронической постгеморрагической анемии. Несмотря на многочисленные попытки разработки «щадящего» НПВС, кровотечения и эрозии остаются основной заботой врача. Селективные ЦОГ-2 ингибиторы вызывают меньше гастро-дуоденопатий и кровотечений, чем неселективные ЦОГ ингибиторы, поскольку они не угнетают агрегации тромбоцитов. Однако при совместном назначении с антитромботическими дозами аспирина, преимущество селективных ЦОГ-2 относительно язв и кровотечений из желудка теряется.
НПВС вместе с анальгетиками относятся к наиболее широко используемым медикаментам в мире. Однако частота серьезных желудочно-кишечных расстройств увеличивается в 2.5-5 раз сравнительно с теми, кто не получает НПВС. Желудок и 12-перстная кишка являются наиболее удобным объектом для изучения. Не случайно гастропатия является хорошо известным следствием приема НПВС. Даже малые дозы аспирина менее 325 мг в сутки способны вызвать кровотечения при поражении желудка и рекомендуется назначение гастропротекторов вместе с НПВС.
Факторами, которые увеличивают вероятность гастропатии, называют язвенный анамнез, возраст старше 65 лет, использование больших доз НПВС или более, чем одного препарата, комбинацию с антикоагулянтами или кортикоидами. Пожилые лица и больные с язвенной болезнью в анамнезе имеют наибольшие преимущества от уменьшения НПВС-гастропатии с кровотечениями и перфорациями. Назначение НПВС без гастропротекции возможно только у лиц моложе 65 лет, не получающих параллельно аспирина и не имеющих анамнеза желудочно-кишечных заболеваний.
Инфекция геликобактера и назначение аспирина для кардиопрофилактики вносит дополнительный риск кровотечений при использовании НПВС. Стратификация кардиоваскулярного и пищеварительного риска, тестирование на геликобактер должно быть выполнено до назначения НПВС. Комбинация НПВС с ингибиторами протонной помпы сравнима с назначением ингибиторов ЦОГ-2 для гастропротекции, но у пациентов высокого целесообразно комбинировать ЦОГ-2 ингибиторы с ингибиторами протонной помпы.
Известно, что НПВС вызывают повреждение слизистой не только желудка, но также тонкого и толстого кишечника, включая воспаление, эрозии, язвы, кровотечения, перфорации и стриктуры. Все чаще диагностируется энтеропатия при назначении НПВС. В исследовании страховых случаев у 1297 больных старше 20 лет, госпитализированных по поводу кишечных осложнений терапии НПВС (кровотечения из тонкой и толстой кишки, перфорации, осложнения дивертикулярной болезни) в 2006 году установлено, что пероральное и парентеральное назначение НПВС ассоциируется со значительным возрастанием риска побочных кишечных осложнений. Причем ЦОГ-2 ингибитор целекоксиб (Целебрекс) также увеличивает риск подобных осложнений. При проведении ретроспективного двойного слепого исследования 8076 больных РА, которые получали или напроксен или денебол (рофекоксиб), установлено, что 39.4% всех серьезных гастроинтестинальных осложнений связаны с поражением кишечника, а 60,6% желудка и 12-ти перстной кишки. Таким образом, НПВС вызывает частые поражения тонкой кишки.
Больные, получающие НПВС, имеют повышенный риск эрозий и язв слизистой тонкой кишки. Эти язвы менее часты, чем язвы желудка и 12-перстной кишки, но могут приводить к жизне-угрожающим состояниям. Секционные исследования показали, что неспецифичные изъязвления тонкой кишки определяются у 8.4% пациентов, которые недавно использовали НПВС, и только у 0.6% больных, которые не получали НПВС. Три больных умерли от перфорации язвы тонкой кишки.
Ретроспективным исследованием в США найдено, что 4% резекций тонкой кишки за 3 года можно связать с побочным действием НПВС на тонкий кишечник (111). Долговременный прием НПВС может приводить к воспалению тонкого кишечника в сочетании со скрытыми потерями крови и белка. Авторы изучали желудок, 12-перстную кишку и малый кишечник у 713 умерших, принимавших НПВС. Изъязвления тонкой кишки были найдены у 21 (8.4%) и всего у 3 (0.6 %) не получавших НПВС (Р<0.001). Три больных, длительно принимавшие эти препараты, умерли от перфорации язв тонкой кишки. Язвы желудка и 12-перстной кишки были найдены у 54 (21.7%) пациентов и у 7 (12.3%) контрольных лиц ( P< 0.001).
У 15 больных с РА, получавших НПВС, и которые имели скрытые гастроинтестинальные кровотечения, был исследован тонкий кишечник с помощью зондовой энтероскопии. Из них у 7 больных обнаружены язвы тощей и подвздошной кишки. Среди 283 больных, которые подверглись резекции тонкой кишки в медицинском центре Техасского Университета за три года с 1991 по 1994 год, 11 больных имели изъязвления от приема НПВС , потребовавшие резекции по поводу кровотечения у половины больных , а также перфорации и обструкции. Это наблюдение впервые показало, что вмешательства на тонкой кишке из-за побочного эффекта НПВС фактически проводятся достаточно часто.
НПВС, будучи противовоспалительными агентами, могут вызвать воспаление тонкой кишки при долговременном приеме примерно у 60% пациентов. Воспаление ассоциируется с кровотечениями из тонкой кишки, потерей белка, изъязвлениями и иногда стриктурами. У некоторых пациентов требуется хирургическое вмешательство. Диагноз НПВС энтеропатии всегда сложен. Трудно отдифференцировать от илеита, связанного с спондилоартропатией, а временами и от болезни Крона. Приходится надеяться на капсульную энтероскопию и более чувствительные тесты для интестинального воспаления. Ингибиторы протонной помпы угнетают секрецию соляной кислот в желудке, что не защищает от повреждений НПВС в более дистальных частях тонкой кишки. Более того, степень повреждения может даже усилиться. Ингибиторы ЦОГ обостряют НПВС–вызываемое поражение кишечника, по крайней мере, частично благодаря значительным изменениям микробной среды, т.е. вызывая дисбиоз.
Местная экспозиция НПВС к слизистой может приводить к образованию эрозий, но это повреждение слизистой не обязательно прогрессирует в клинически значимую язву в отсутствии конкурентной супрессии синтеза простагландинов в слизистой. Однако если кровоток в слизистой существенно уменьшен, как при назначении НПВС, то рН в ней быстро падает, поскольку кислота начинает проникать через слизь, вызывая дальнейшее повреждение и возможность кровотечения. Последний эффект приписывается частично неспособностью тромбоцитов агрегировать при рН менее 4. В отличие от желудка, нет доказательств первичной роли ингибиции ЦОГ в механизме НПВС-энтеропатии. Поэтому хотя синтез простагландинов может быть глубоко подавлен , но язвы и кровотечение в кишечнике не обязательно наблюдается и, если возникают, то не обязательно синхронизированно с угнетением синтеза простагландинов . Показано увеличение в проницаемости кишечного эндотелия в пределах 12 часов назначения НПВС у крыс, но и это не обязательно предсказывает развития язв кишечника. Степень, с которой увеличение проницаемости является результатом местно раздражающего эффекта НПВС, не ясен. Интересно, что ингибиторы протонной помпы активно обостряют НПВС энтеропатию у грызунов. У крыс, леченных НПВС (напроксеном или целебрексом), развивается значительно больше язв и кровотечений, когда они одновременно получают омепразол или лансопразол.
В эксперименте индометацин, но не омепразол, вызывал поражение слизистой в подвздошной кишке. Добавление омепразола не уменьшало вызванной индометацином кровоточивости. Хотя индометацин вызывает воспаление, что доказывается через повышенный отек и медиаторы воспаления, но совместное назначение с омепрзолом не уменьшает воспаления в гладких мышцах кишки и не предупреждает бактериальный рост в стенке кишки. Можно предположить, что как НПВС, так и блокаторы протонной помпы угнетают сократительную активность в подвздошной кишке. Угнетение сократимости кишки ассоциировано с воспалением, но индометацин и омепразол угнетают подвижность кишечника разными механизмами.
Негативное влияние НПВС на желудок и дуоденум хорошо установлено и доказано, Однако эффекты этих агентов на более дистальную часть тонкой кишки малоизучено, несмотря на факт, что тонкий кишечник более чувствителен к повреждающему эффекту НПВС , чем желудок. Больные, получающие НПВС, имеют повышенный риск неспецифической изъязвлений слизистой тонкой кишки. Комбинация угнетения ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и местного эффекта препарата изменяет плотность контакта клеток слизистой, что проявляется повышенной проницаемостью эпителия. Повышенная проницаемость повышает экспозицию слизистой к агрессорам из просвета кишки (бактериям и их продуктам деградации, желчным кислотам и. т. д.), что и вызывает воспалительную реакцию. Это воспаление варьирует в интенсивности от легкого до вызывающего эрозии и язвы. Как при других воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта вызываемые НПВС повреждения ассоциируются с кровотечениями и потерей белка и могут заживать с фиброзом и рубцеванием, вызывающими обструкцию просвета кишки. Больные, которые регулярно получают НПВС, имеют повышенный риск для изъязвлений слизистой тонкой кишки и кровопотерь, что может быть представлено как анемия неопределенного гастроинтестинального происхождения. Беспроводная видеокапсульная энтероскопия (wireless-videocapsule-endoscopy) позволила установить, что у 71% лиц, получающих НПВС, имеются изменения в кишечнике при 10% в контроле (P< .001). Эндоскопически очевидные поражения могут объяснить железодефицитную анемию и гипоальбуминемию у лиц с хроническим приемом НПВС.
Концентрация НПВС, желчных кислот и микрофлоры может различаться в проксимальной и дистальной частях тонкой кишки (88). Исследовали 55 здоровых мужчин волонтеров методом капсульной эндоскопии. Пациенты получали диклофенак 75 мг в сутки с омепразолом 20 мг в качестве гастропротектора. Изучали обнаженные зоны кишки, эрозии и язвы. Исходно обнаружили 6 поражений слизистой у 55 лиц , состоявших из трех обнаженных зон и трех эрозий. После лечения идентифицировали 636 поражений, включая 115 обнаженных зон у 16 субъектов, 498 эрозий у 22 субъектов и 23 язвы у 8 субъектов. Обнаженные зоны преимущественно локализовались в проксимальной части, эрозии по всему кишечнику и все язвы в дистальной части. Поражения от НПВС различаются в зависимости от места в тонкой кишке.
Патогенез энтеропатии представляется как мультистадийный процесс, вовлекающий специфические биохимические и внутриклеточные повреждения органелл эпителиальных клеток с относительно неспецифической тканевой реакцией. Различные методы применяется для лечения энтеропатии, вызванной НПВС (сульфасалазин, мизопростол, метронидазол) , но требуется их тщательная поверка (108). Наблюдения показывают, что ингибиторы ЦОГ-2 вызывают меньше поражений гастродуоденальной слизистой , чем неспецифические НПВС , но влияние на слизистую тонкой кишки надо еще установить. Для этого проспективно с помощью эндоскопии оценивали появление поражений кишки у здоровых лиц, принимавших целекоксиб (п=120) (Целебрекс) по 200 мг 2 раза или напроксен (п=118) по 500 мг х2 раза + омепразол 20 мг 1 раз 2 недели. Целью были надрывы слизистой. Исходно капсульная эндоскопия обнаружила надрывы у 13.8 % обследованных волонтеров. Среднее число надрывов на обследуемого и процент субъектов для напроксена составило 2.99 +/- 0.51, 55% сравнительно с 0.32 +/- 0.10, 16% для целекосиба и 0.11 +/- 0.04, 7% для плацебо (P< .001) Среди здоровых со свободными от поражений тонкой кишкой целекоксиб вызвал меньше надрывов, чем напроксен (89).
Поражения тонкой кишки не наблюдались, когда НПВС назначались голодным крысам, собакам и котам , но наблюдались у животных кормленных обычной пищей, подтверждая важность питания на формирование поражений от НПВС. Однако у животных, получавших пищу с отсутствующими или малым количеством диетических волокон, индометацин не вызывал поражения в тонком кишечнке. Но поражения появлялись при кормлении нерастворимыми диетическими волокнами типа целлюлозы. Если пища содержала растворимые диетволокна типа пектина или муцина, то поражения не образовывались.
Протективные свойства НПВС
Колоректальный рак развивается медленно в течение 10-15 лет, что оставляет возможность для раннего его выявления и даже предупреждения. Низкая выживаемость после появления метастазов настраивает онкологов на предупреждение заболевания. Скринирование и удаление аденом является эффективным мероприятием. Однако скрининг сдерживается недостаточной комплаентностью среди пациентов, недовольных используемыми средствами. Химиопрофилактика предполагает долговременное использование ряда агентов, способных замедлять, предупреждать или даже обращать процесс развития аденом толстой кишки. Этот эффект особенно важен для лиц с наследственной предрасположенностью к колоректальному раку и у тех, кто особенно чувствителен к действующим причинам КР. Среди химиопревентивных агентов наибольшее внимание направлено на НПВС. Установлено, что сулиндак и целебрекс одинаково эффективны в регрессии аденом у индивидуумов высокого риска с семейным аденоматозным полипозом. Следовательно, важен персонализированный подход, а значит и методика обнаружения скрытой крови в кале для отбора больных для химиопрофилактики. Аспирин и ЦОГ-2 ингибиторы ассоциируются с пониженным риском аденом толстой кишки , но только высокие дозы и длительное назначение аспирина представляются эффективными в этом отношении. Следовательно, пациенты высокого риска колоректального рака (значительный семейный и личный персональный анамнез премалигнизированных аденом) должны быть идентифицированы, и кардиоваскулярный и пищеварительный риски должны быть оценены до назначения этих агентов как химиопревентивных лекарств. Для этого перспективно воспользоваться тестом определения скрытой крови в кале.
Многочисленные экспериментальные, эпидемиологические и клинические исследования подтверждают, что НПВС, особенно высоко-селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы), восстанавливают нормальный апоптоз в клетках колоректальных полипов и различных линий раковых клеток. НПВС также угнетают ангиогенез в клеточных культурах и на моделях ангиогенеза у грызунов. Многие эпидемиологические исследования нашли, что долговременное использование НПВС ассоциируется с с пониженным риском колоректального рака , аденоматозных полипов и в некоторой степени других разновидностей рака. Два НПВС неселективный сулиндак и селективный целекоксиб (целебрекс) угнетают рост аденоматозных полипов и вызывают регресс существующих полипов в рандомизированных трайлах у больных с семейным аденоматозным полипозом (familial adenomatous polyposis (FAP). Однако остается нерешенным вопрос безопасности, эффективности и опитимального режима приема для клинического предупреждения полипоза у FAPпациентов. Принципиально побочные эффекты аспирина в дозе меньше или равной 500 мг мало увеличивают риск серьезных кровотечений. Такие кровотечения достаточно редки, чтобы отказаться от назначения среди больных, чей основной кардиоваскулярный риск превышает 3% ежегодно. Но клиницисты должны знать , что оценка риска и выгод, связанных с профилактикой аспирином, остается неопределенной задачей для пациентов определенного профиля и требуется осторожность при принятии решения относительно терапии аспирином ввиду этой неопределенности. Может в этих случаях целесообразно сделать тест на определение крови в кале (FIT).
Заключение
НПВС - одни из наиболее широко распространенных медикаментов в мире. Главное преимущество этих соединений заключается в противоспалительном и анальгетическом эффектах, но действие этих соединений небезопасно для ЖКТ и ССС. Распространение кровотечений не уменьшается, несмотря на уменьшение частоты язвенной болезни, стратегии на устранение инфекции геликобактера и профилактику гастропротекторами эрозий и язв под действием НПВС. НПВС вызывает поражение верхних и нижних отделов ЖКТ путем истощения простагландинов в результате блокады циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и местного повреждения слизистых. Риск кровотечений из верхнего этажа ЖКТ зависит от присутствия одного или больше факторов риска. Так, назначение НПВС по поводу самого распространенного заболевания – деформирующего остеоартрита должно учитывать риск осложнений со стороны ЖКТ и ССС индивидуально у каждого больного. Среди 3293 безвыборочных больных с деформирующим остеоартитом 22.3% находились в зоне повышенного риска, а 15.5% - в зоне крайне высокого риска осложнений как для ЖКТ, так и для ССС. Таким образом, почти половина больных имеет реальную вероятность осложнений и поэтому следует оценить необходимость назначения НПВС при остеоартите. Среди факторов, способствующих кровотечениям, называют злоупотребление алкоголем, сахарный диабет, курение, почечную и сердечную недостаточность.
Среди них имеется три главных фактора желудочно-кишечных осложнений от НПВС - это язвенная болезнь в анамнезе, пожилой возраст и одновременное назначение аспирина. У лиц с риском следует использовать стратегию профилактики в виде одновременного назначения гастропротекторов (Н2-гистамино блокаторов, блокаторов протонной помпы или мизопростола) или использование COX-2 селективных ингибиторов.
Все без исключения авторы сходятся на том, что аспирин и НПВС способны уменьшить вероятность колоректального рака и предлагается использовать этот эффект у лиц с семейным неблагоприятным анамнезом или рецидивирующим аденоматозом кишечника. Желудочно-кишечные жалобы, связанные с использованием НПВС, могут способствовать более раннему диагнозу и эрадикации субклинической инфекции геликобактера , что приводит к снижению частоты рака желудка. НПВС и ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают распространенность аденом толстой кишки и частоту КР при условии длительного приема. Однако эти же агенты ассоциируются с выше обсуждаемой гастроинтестинальной опасностью. Баланс преимуществ от приема против риска разрешить нелегко. Перспективно использовать FOBT для выявления лиц, предрасположенных к кровотечениям перед началом химиопрофилактики колоректального рака НПВС препаратами.
Комплексное скринирование рака с примененним FOBT и кальпротектина
Кальпротектин - это небольшой связывающий кальций белок, состоящий из двух тяжелых и двух легких полипептидных цепей. Он присутствует в больших количествах в нейтрофилах, в которых составляет до 60% цитозолиевой фракции, а также в моноцитах и макрофагах. Впервые был обнаружен недавно (Fagerholet al. 1980). Он стабилен в кале свыше 7 дней при комнатной температуре и равномерно распределен в нем. При активном воспалительном заболевании кишечника наблюдается повышенная миграция лейкоцитов из сосудов в воспаленную слизистую кишки. Благодаря выходу лейкоцитов также в просвет кишки , провоспалительные белки такие, как кальпротектин , могут быть измерены в кале. Концентрация кальпротектина в кале прямо пропорциональна интенсивности нейтрофильного инфильтрата в слизистой кишки. Было установлено , что концентрация кальпротектина коррелирует с признаками активности как при НЯК, так и при БК. Повышенное количество кальпротектина в плазме найдено при воспалительных хроничеcких заболеваниях, таких как РА, ювенильный идиопатический артрит, воспалительные болезни кишечника, рассеянный склероз, системный фиброз и СКВ. При этих заболеваниях сывороточный кальпротектин коррелировал с активностью болезни и лабораторными показателями воспаления, такими как СРБ и СОЭ.
Воспаление тонкого кишечника под действием НПВС трудно установить, поскольку оно не дает симптомов. Диагноз, главным образом, базируется на суррогатных маркерах воспаления в стуле, таких как кальпротектин. Но использование маркеров воспаления в стуле пока широко не применяется, и точная природа этого воспаления неизвестна. Определение кальпротектина у 50 волонтеров, которые получали 75 мг диклофенака в день (с омепразолом по 20 мг дважды в день для гастропротекции) в течении двух недель позволили установить у 30 субъектов (75%) повышенную концентрацию кальпротектина. Капсульная энтероскопия установила появление новой патологии у 27 субъектов (68%). Наиболее общими были надрывы слизистой у 16 (40%) , петехии и красные пятна у 13 (33%) , участки оголенной слизистой у 8 (20%) и кровь в просвете кишки без видимого источника у 3 (8%). 15 из 27 субъектов имели более, чем один вид поражений. Это исследование обнаружило как биохимические, так и прямые макроскопические доказательства поражения тонкого кишечника у 68%-75% волонтеров после 2 недель приема медленно освобождаемой формы диклофенака.
Определение кальпротектина у 50 волонтеров, которые получали 75 мг диклофенака в день (с омепразолом по 20 мг дважды в день для гастропротекции) в течении двух недель позволили установить у 30 субъектов (75%) повышенную концентрацию кальпротектина. В аналогичном по дизайну исследовании использовали ибупрофен 800 мг х3 раза против целекоксиба 200 мг х 2 раза в день 2 недели (64). Число надрывов для ибупрофена 0.7/25.9% и 0.2/6.4% для целекоксиба и 0.1/7.1% для плацебо (P< 0.001). Среднее увеличение в фекальном кальпротектине было выше у субъектов, получавших ибупрофен, по сравнению с целекоксибом (P< 0.001), но без корреляции между надрывами и кальпротектином.
Kokand и коллеги продемонстрировали, что комбинация кальпротектина и FOBT является ценным приобретением для отбора больных на колоноскопию. Если оба теста отрицательны , то необходимость колоноскопии мала. Если один или два теста положительны, то требуется колоноскопия, поскольку вероятность органического заболевания кишечника велика.
С помощью биомаркеров кала была предпринята попытка дифференцировать между органическими заболеваниями кишечника и не-органическими (функциональными) заболеваниями кишечника со стойкими болями в животе для уменьшения необходимости в эндоскопии. Использовали фекальный кальпротектин и FOBT в первичной практике с подозреваемым органическими заболеваниями (опухоли, полипы, аутоиммунные заболевания). Всего обследовано 386 больных, при этом для подтверждения диагноза использовалась эндоскопия и гистологическое исследование. Патологические изменения были диагностированы у 99 больных: 19 имели аденокарциномы, 53- аденомы и 27 - воспалительные заболевания кишечника. Чувствительность для органических изменений была 0.56 для FOBT и 0.74 для кальпротектина ELISA; специфичность составила 0.83 и 0.47, соответственно. Негативные предсказательное значение равнялись 0.85 и 0.84 ; позитивное предсказательное значение и 0.53 для кальпротектина и 0.33 для FOBT. Комбинация двух тестов улучшила чувствительность 0.79, но понизила специфичность до 0.49. Вывод авторов: Диагностическая точность тестов врозь или комбинированно недостаточна, когда учитывались все аденомы обнаруженные при колоноскопии аденомы. Но когда учитывались только аденомы более 1 см, тесты отличались хорошей диагностической надежностью, особенно их комбинация. Их негативное предсказательное значение (специфичность), наиболее важная детерминанта этого первичного исследования, была в этом случае 90% (65). Два аспекта данного исследования относились к отбору образцов. Сбор кала имел место в течение нескольких дней после визиту к врачу общей практики . Биомаркеры могли измениться за это время, например , аденомы переставали кровоточить. Реанализ данных прямо направленных образцов, отбираемых не медсестрами (80%), а врачами, однако, дали сходную диагностическую точность.
Замораживание и оттаивание имели следствием некоторое увеличение кальпротектина благодаря разрушению нейтрофилов, в то время как замораживание и размораживание не изменяет результатов FOBT. Для эффективности большинство образцов в этом исследовании было заморожено и оттаяно. Анализ образцов, которые не замораживались, дал сходные результаты по точности для FOBTа и слегка лучшие результаты для кальпротектина. В заключении указано, что результаты исследования кальпротектина в первичной практике (самотестирование с помощью быстрых тестов) оказались менее надежными, чем в специализированых лабораториях. Недавний мета-анализ больных с подозрением на НЯК во вторичной nрактике обнаружил чувствительность для кальпротектина 0.93 и специфичность 0.96. Результаты кальпротектина в семейной практике отличались полученных у больных высокого риска в больницах, полученных только для воспалительных заболеваний кишечника или только колоректального рака. Чувствительность, полученная по кальпротектину, улучшилась в данном исследовании, когда расценивалась раздельно ИФА 0.84 для НЯК и 0.95 для колоректального рака с соответствующей, однако, более низкой специфичностью. Больные с дивертикулезом часто отличались повышенной концентрацией кальпротектина в данном исследовании, возможно, из-за скрытого легкого дивертикулита, что приводило одновременно к пониженной специфичности. Отдельные высокие концентрации кальпротектина в контроле могут быть объяснены разными индивидуальными колебаниями , включая возраст, диету, прием НПВС.
Диагностическая точность FOB-теста оценивалась более интенсивно, чем кальпротектина. Недавний систематический обзор больничных наблюдений с низкой распространенностью колоректального рака дал сходство с ситуацией в первичной помощи, обнаружив чувствительность 0.70 и специфичность 0.93 при полуколичественном FOBT. Чувствительность FOBT для колоректального рака в данном исследовании была 0.84 (0.62–0.94), как и специфичность 0.76 (0.71–0.80). Относительно низкая специфичность может быть объяснена высокой распространенностью ректальных кровотечений.
Кальпротектин в кале представляется более чувствительным предсказателем желудочно-кишечного рака, чем скрытая кровь, но его специфичность может быть ниже.
В этом случай –контроль исследовании у 100 больных с опухолями (50 больных кооректального рака и 50 больных с раком желудка ) в течение одной-двух недель после последней эндоскопии/колоноскопии были собраны образцы кала для количественного исследования методом ИФА на содержание кальпротектина. Оптимальной точкой отсчета для фекального кальпротектина было значение ≥75.8 мкг/г для различения колоректального рака от контроля с чувствительностью и специфичностью 80% и 84% соответственно. Результаты показали, что кальпротектин в кале может быть полезным и неинвазивным биомаркером для различения колоректального рака от доброкачественных изменений. Однако из-за низкой чувствительности и специфичности , этот биомаркер не может помочь врачу различить рак желудка от других причин воспаления.
Тестировали комбинацию FOBT с кальпротектином у 280 больных. 47 имели колоректальный рак и 85 - одну или две аденомы при колоноскопии. Для обнаружения колоректального рака FOBT имел наивысшую специфичность и позитивное предсказательное значение (0.89 и 0.53). Кальпротектин показал чувствительность (0.93), но низкую специфичность (0.39).
Уровни кальпротектина были повышены при воспалении и раке, но бесполезны для дифференциации между этими двумя заболеваниями. Кальпротектин не был повышен при полипах кишечника или аденоматозе.
Всего 144 пациента с симптомами заболевания толстой кишки были направлены на колоноскопию и сдали тест кала на кальпротектин (контрольная группа -56 ; дивертикулез - 18 ; колоректальная аденома - 29, колоректальная карцинома - 8, активные воспалительные заболевания кишечника - 18, кишечные инфекции – 11 ). Сравнительно с контрольной группой (средняя 25.8 мкг/г), уровень кальпротектина был значительно повышен при аденоме (66.3 мкг/г), колоректальном раке (164 мкг/г), инфекции кишечника (306 мкг/г) и активной воспалительной болезни кишечника (797 мкг/г). Адекватная диагностическая точность могла быть найдена для активной воспалительной болезни кишки с чувствительностью, специфичностью и зоной под кривой (AUC) of100%, 79%, и 0.955 (ИФА) против 89%, 80%, and0.896 (быстрый тест). Сходные результаты были получены при колоректального рака (100%, 79%, 0.922 vs. 100%, 80%, 0.948), в то время как аденома обнаружила низкие показатели чувствительности, специфичности и AUC составил 55%, 79%, и 0.686 против 52%, 80%, and 0.666 для фекального кальпротектина.
Если повышенный уровень кальпротектина отражает значительный дефект слизистой и предрасположенности к неоплазии, то присоединение такого теста к скрытой крови не может не представлять интереса. Добавление теста скрытой крови может повысить специфичность обследования для кальпротектина.
Недостаток чувствительности остается проблемой для тестирования скрытой крови в кале. Идея исследования состояла в том, чтобы изучить совместное использование фекальной скрытой крови и фекального кальпротектина. Для этого были изучены 62 больных с колоректальным раком и 233 пациента, направленных на колоноскопию по разным причинам. Пределы нормального кальпротектина (0.5–10.5 mg/l) были определены у 96 здоровых лиц.
Медиана концентрации фекального кальпротектина у 62 больных с колоректальной карциномой (101 mg/l, 95% confidence interval (CI) 57–133) отклонялись значительно от нормальных значений (2.3 mg/l, 95% CI 1.6–5.0) с 90% больных, имеющих повышенный уровень (норма<10 mg/l), в то время, как только 36/62 (58%) имели позитивную реакцию на скрытую кровь в кале. Не было значительного различия в уровне фекального кальпротектина , когда определяли локализацию опухоли по стадиям Duke. Процент позитивности скрытой крови был значительно выше при Dukes’ стадиях C и D рака сравнительно с Dukes’ A и B. В группе колоноскопии у 29 больных с аденоматозными полипами фекальный кальпротектин равнялся в среднем 12 mg/l (95% CI2.9–32). Чувствительность для обнаружения аденоматозного полипа была 55%, используя метод определения кальпротектина, и 10%, используя тестирование скрытой крови. В целом, чувствительность и специфичность кальпротектина для колоректального рака и аденоматозного полипа как комбинированной группы была 79% и 72%, соответственно сравнительно с чувствительностью и специфичностью скрытой крови 43% и 92%.
ВЫВОДЫ:
- Кальпротектин есть простой и чувствительный маркер колоректального рака и крупного аденоматозного полипа. Он более чувствителен, чем фекальная кровь для обнаружения колоректальной неоплазии, но имеет ниже специфичность.
- Кальпротектин может быть полезен как метод скрининга для больных с раком, а также для мониторирования активности при воспалительных заболеваниях кишечника
- Воспаление в кишечнике не специфично и определяется при многих заболеваниях. И хотя кальпротектин может эффективно предсказать заживление слизистой при язвенном колите, но FOBT представляется более чувствителен, чем кальпротектин в установлении заживления.
- Комбинация FOBT и кальпротектина, позволяя повысить чувствительность FOBT и специфичность кальпротектина, имеет большие теоретические и практические перспективы для выявления колоректального рака и кровоточащих полипов и наблюдения динамики воспалительных заболеваний кишечника.