Генодиагностика синдрома ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белла) 

Синдром Мартина-Белл, или синдром ломкой Х-хромосомы, является наиболее распространенной моногенной причиной отставания развития (около 20% случаев среди недифференцированной, сцепленной с полом случаев) и состояний аутистического спектра (до 7% случаев среди детей с аутизмом) у мальчиков.

Несмотря на то, что чаще синдромом ломкой Х-хромосомы наблюдается у мальчиков, заболевание также может развиваться и у пациентов женского пола, но в более легких формах. Более легкое течение синдрома Мартина-Белл у девочек обусловлено протекторным действием второй Х-хромосомы в женском кариотипе.

Распространенность данной патологии составляет 1 на 3000 среди мальчиков и 1 на 6000 среди девочек.

Развитие синдрома Мартина-Белл связано с увеличением количества CGG-повторов в промоутерной части гена FMR1, расположенном на Х-хромосоме. В норме количество повторов может варьировать в пределах 5-54. Количество повторов в пределах 54-199 не приводит к развитию синдрома Мартина-Белла (премутация), однако повышает риск развития заболевания в следующих поколения, а также связано с первичной яичниковой недостаточностью у женщин и синдрома тремор/атаксии у мужчин.

Экспансия более 200 повторов приводит к транскрипционному «молчанию» гена FMR1 и ингибированию синтеза белка FMRP, который участвует синаптической пластичности головного мозга и нейрогенезе.

Главным клиническим проявлением синдрома является нарушение интеллектуального развития (у большинства лиц мужского пола IQ не превышает 50 баллов). У детей наблюдаются нарушения речи, состояния аутистического спектра, которые проявляется в затруднении коммуникации и социального взаимодействия.

Для синдрома Мартина-Белла характерно развитие высокой социальной тревожности, возникают трудности при удержании глазного контакта, развитие стереотипных движений руками (чаще всего наблюдаются ручные стереотипии в виде хлопанья в ладоши и махов рук «как крылышками»).

Для больных с синдромом ломкой Х-хромосомы характерно также черепно-лицевой дисформизм: большие оттопыренные уши, высокое арочное небо, удлиненное лицо, широкий лоб. Кроме этого, у пациентов данной группы чаще наблюдается судорожный синдром, гипотония мышц, ортопедические нарушения, макроорхидизм. Однако около 25% случаев синдром Мартина-Белла проявляются «несиндромально» с наличием только отставания развития.

 Интерпретация

У здоровых людей число CGG -повторов в гене FMR1 колеблется от 5 до 54. Если количество повторов превышает 200, развивается нарушение синтеза белка FMRP, что приводит к развитию синдрома Мартина-Белл и появлению клинических симптомов заболевания.  

В том случае, если количество повторов находится в интервале от 55 до 200, развивается состояние премутации. При этом заболевание не проявляется в типичной форме, будет развиваться легкий фенотип, и нарушения развития будут достаточно мягкими. Однако стоит отметить, что в случае носительства премутации при формировании половых клеток количество повторов может увеличиваться, что будет приводить к возникновению высокой вероятности рождения ребенка с синдромом ломкой Х-хромосомы. У части носительниц премутации развивается первичная недостаточность яичников. Кроме того, в 33% случаев носительства премутации мужчиной и в 10% случаев носительства премутации женщиной развивается синдром тремора/атаксии, ассоциированного с ломкой Х-хромосомой. На рисунке 1 приведена клиническая значимость количества CGG-повторов для диагностики синдрома Мартина-Белла.

   Связь количества повторов в гене FMR1 и клинических проявлений