Молекулярно-генетическое исследование синдромальных микроделеций / микродупликаций хромосом (30 синдромов)

Микроделеции/микродупликации хромосом – это исчезновение или удвоение участка хромосомы, которое невозможно диагностировать обычными методами кариотипирования вследствие небольшого размера исследуемого фрагмента. Так, протяженность участка обычно варьирует от одного до трех мегабаз, в него включаются несколько последовательных генов. Точная локализация и размер микроделеции/микродупликации может быть различен, однако ключевым является вовлеченность «критических регионов». Большинство фенотипических проявлений микроделеций связаны с гаплонедостаточностью нескольких или, в ряде случаев, одного гена. В случае микродупликаций симптомы связаны с поражением «дозочувствительных» генов (например, при синдроме Потоцки-Лупски) или с нарушением целостности конкретного гена в ходе дупликации.

Наиболее распространенные микроделеции/микродупликации, выявляемые в рамках данного теста:

• Синдром 1р36 микроделеции

Причиной является делеция участка короткого плеча первой хромосомы (в 7% случаев связано с транслокацией). Внешне данный синдром проявляется микроцефалией, плоским носом и переносицей, маленькими и глубоко посаженными глазами, заостренным подбородком, деформацией ушей, длительно заживающим большим родничком, камптодактилией. Со стороны когнитивных нарушений отмечается умственная отсталость, трудности в развитии речи. Характерна гипотония, нарушения слуха и зрения. Со стороны внутренних органов могут отмечаться врожденные пороки сердца, аномалии скелета, мочеполовой системы. Большая часть аберраций возникают de novo, однако редко отмечается наличие у одного из родителей сбалансированной транслокации (не приводит к развитию синдрома, однако обуславливает 50% риск передачи аберраций потомству). Таким образом, целесообразно молекулярно-генетическое обследование родителей при выявлении у ребенка с синдромом 1р36 микроделеции. Исследуемые гены: TNFRSF4, GNB1, GABRD.

• Синдром 2p16.1-p15 микроделеции

Причиной является 16.1-15 участков короткого плеча 2-й хромосомы, при этом может захватываться до 12 генов. Внешне синдром проявляется телекантусом, опущением век, антимонголоидным разрезом глаз, высоким небом, вывернутой верхней губой, выдающейся переносицей. Может наблюдаться микроцефалия, каптодактилия, деформация пальцев ноги в виде «голубиной стопы». Также отмечается задержка психомоторного и речевого развития, может присутствовать гипоплазия зрительного нерва. Часто сопровождается аномалиями развития мочеполовой системы и гидронефрозом. Во всех описанных случаях аберрация возникала de novo. Исследуемые гены: REL, PEX13.

• Синдром 2q23.1 микроделеций/микродупликаций

Причиной является делеция/дупликация участка длинного плеча 2-й хромосомы в положении 23.1, при этом в «критическом регионе» находится ген MBD5 или его часть. Важно отметить, что данный ген является дозочувствительным, поэтому делеция или дупликация, изменяя нормальную «дозу» гена, приводят к развитию синдрома. Гетерозиготный вариант патогенной последовательности гена MBD5 встречается примерно в 5% случаев, также около 5% составляют интерстициальные делеции. К основным клиническим проявлениям относится выраженное отставание в развитии, нарушение речи вплоть до неспособности говорить), девиантное поведение (аутизм и агрессия, в том числе и аутоагрессия), припадки, нарушения сна. Внешне синдром проявляется микроцефалией, широким ртом с вздернутой верхней губой и выдающимися резцами, макроглоссией, аномалиями развития уха. Преимущественно аберрация возникает de novo, однако описаны случаи аутосомно-доминантного наследования от родителя, в связи с чем при обнаружении синдрома у ребенка рекомендуется молекулярно-генетическое исследование родителей. Исследуемые гены: MBD5 (делеция 2q23.1, содержащая ген MBD5 или его часть, встречается у 90% пациентов, интерстициальная делеция, включающая один или несколько экзонов, у 5% и гетерозиготный вариант патогенной последовательности гена также в 5%).

• SATB2 – ассоциированный синдром

Причиной развития данного синдрома являются делеции, дупликации, транслокации или точечные аберрации, приводящие к нарушению работы гена SATB2, расположенного на длинном плече 2-й хромосомы в положении 32-33. В норме данный ген отвечает за синтез белка, участвующего в развитии нервной и костной систем. Таким образом, аберрации приводят к нарушению формирования белка, что клинически проявляется тяжелыми нарушениями речи и поведения, аномалиями неба, костей и мозга. Заболевание преимущественно дебютирует в 2 года. Аберрация возникает de novo и наследуется аутосомно-доминантно. В случае выявления синдрома рекомендуется обследование родителей. Исследуемые гены: SATB2.

• Синдром 3q29 микроделеции/микродупликации

Причиной является делеция или дупликация 29 участка длинного плеча 3-й хромосомы. При микродупликации клиническими проявлениями являются отставание в развитии, микроцефалия, нарушения зрения, задержка речевого развития, кондуктивная тугоухость, гипотонус мышц, припадки. Внешне синдром проявляется высоким «готическим» небом, краниосиностозом, зубочелюстными аномалиями, аномалиями опорно-двигательного аппарата. При микроделеции основными симптомами является задержка развития ребенка (нарушение сидения, ходьбы, речи), частые отиты, респираторные инфекции. Внешне микроделеция может проявляться расщелиной губы и неба. В ряде случаев микроделеционный синдром сопровождается наличием пороков сердца. С возрастом возможно развитие поведенческих и психических нарушений. В связи со сниженной пенетрантностью у многих носителей синдрома 3q29 микроделеции/микродупликации отсутствуют выраженные проявления. Чаще всего аберрация возникает de novo, однако может наследоваться от родителей по аутосомно-доминантному типу. Исследуемые гены: DLG1.

• Синдром Вольфа-Хиршхорна

Причиной является делеция или несбалансированной транслокации теломерного участка короткого плеча 4-й хромосомы в положении 16. В случае, если делеция произошла на обоих концах хромосомы, может сформироваться кольцевая 4-я хромосома. В зависимости от размера делеции выраженность клинической симптоматики может быть различна. Для синдрома «Ворфа-Хиршхорна» характерны типичные внешние проявления: череп по типу «шлема греческого война» (широкая переносица, которая сливается с лбом), микроцефалия, высокая лобная линия роста волос, гипертелоризм, эпикант, приподнятые дугообразное брови, опущенные уголки рта, микрогнатия, аномалии ушных раковин. У больных отмечается пренатальный дефицит роста, задержка развития в постнатальном периоде и недоразвитие мышц. Могут отмечаться когнитивные нарушения различной степени выраженности, судорожные припадки, глухота. Сопутствующие аномалии могут быть представлены нарушением развития скелета и мочеполовой системы, врожденными пороками сердца, структурными нарушениями мозга. В 85-90% случаев аберрация возникает de novo в гаметах или на ранних стадиях развития. В остальных случаях родители являются носителями сбалансированной транслокации, что повышает риск развития заболевания у потомков. Исследуемые гены: LETM1, WHSC1(NSD2).

• Синдром кошачьего крика

Причиной является делеция короткого плеча (обычно от трети до половины) 5-й хромосомы. Типичная клиническая картина включает характерный монотонный плач (напоминает кошачье мяуканье, связан с изменениями гортани), общее отставание в развитии, психомоторные нарушения, мышечная гипотония, лунообразное лицо, гипертелоризм. Иногда отмечаются врожденные пороки сердца, мочеполовой системы, синдактилия, гипоспадия. Выраженность клинических проявлений определяется размером делеции. В большинстве случаев отмечается образование делеции de novo, однако в 10% данный синдром наследуется от родителя со сбалансированной перестройкой. Это обуславливает необходимость молекулярно-генетического обследования обоих родителей. Исследуемые гены: TERT, SEMA5A (чувствительность составляет 90-95% в связи с невозможностью выявления интерстициальных делеций).

• Синдром Сотоса

Причиной является делеция участка длинного плеча 5 хромосомы (5q35) или гетерозиготная аберрация в гене NSD1. Тремя основными проявлениями синдрома Сотоса является характерный внешний вид, высокорослость, умственная отсталость. К внешним проявлениям относится широкий выдающийся лоб, грубые черты лица, гипертелоризм, макроглоссия, увеличение размеров кистей и стоп. Нередко наблюдается атаксия, тремор, возможны судорожные приступы. Сопутствующие аномалии могут быть представлены пороками сердца, опорно-двигательной системы, мочеполовой системы. Чаще всего аберрация возникает de novo при формировании гамет. Однако В 5% случаев родитель пациента является носителем патогенной аберрации, в связи с чем рекомендуется молекулярно-генетическое обследование родителей. Исследуемые гены: NSD1.

• Синдром Вильямса-Бойрена, или 7q11.23 дупликационный синдром

Причиной является дупликация участка длинного плеча 7-й хромосомы. Критический регион включает 26-28 генов, в том числе и ген ELN, дупликация которого ассоциирована с характерной для данного синдрома дилатацией аорты. Другими типичными проявлениями со стороны сердечно-сосудистой системы является эластиновая артериопатия, периферический стеноз легочной артерии, надклапанный стеноз аорты, гипертензия. К особенностям внешности относится характерное «лицо эльфа»: широкий лоб, опущенные вниз полные щеки, большой рот с полными губами, плоское переносье, заостренный подбородок. У всех пациентов отмечается умственная отсталость. Могут также наблюдаться неврологические нарушения, поведенческие расстройства (тревожного спектра), эндокринные нарушения. Дупликация обычно возникает de novo и чаще всего это происходит при формировании гамет, однако в 25% случаев ребенок наследует хромосому с дуплицированным участком от родителя со стертой симптоматикой синдрома. Исследуемые гены: ELN

• Синдром Лангера-Гидиона (Трихоринофалангеальный синдром II типа)

Встречаемость составляет 0.2-1:100,000. Причиной является делеция участка 24.11-24.13 длинного плеча 8-й хромосомы, при этом ее размер определяет выраженность клинической симптоматики. Синдром характеризуется нарушениями развития эктодермы (мелкие редкие депигментированные и медленно растущие волосы, ониходистрофия, микромастия), а также особенностями опорно-двигательного аппарата: невысокий рост, укорочение стоп, брахидактилия, возможно формирование множественных остеохондром. Часто аномалии развития сопровождаются умственной отсталостью высокой или средней степени выраженности. Делеция возникает de novo и чаще всего это происходит при формировании гамет, однако однако в ряде случаев ребенок наследует хромосому с делецированным участком от родителя со стертой симптоматикой синдрома. Исследуемые гены: TRPS1, EXT1

• Синдром 9q22.3 микроделеции

Причиной является делеция участка 22.3 длинного плеча 9-й хромосомы, от размера которой зависит выраженность клинических проявлений. Указанный участок содержит ген PTCH1, аберрации в котором ассоциированы с развитием синдрома Горлина (синдром невоидной базальноклеточной карциномы), при котором отмечаются следующие проявления: обызвествление серпа головного мозга в возрасте до 20 лет, базальноклеточная карцинома, одонтогенные кератокисты, точечные углубления на ладонях и подошвах; у больных с данным синдромом повышен риск медуллобластомы, а также фибромы сердца и яичников . Кроме того, может наблюдаться отставание в развитии, метопический краниосиностоз, обструктивная гидроцефалия, пре- и постнатальная макросомия, припадки. Повышен риск развития нефробластомы. При наличии сбалансированной делеции у родителей синдром может передаваться по наследству, в остальных случаях аберрации возникают de novo. Исследуемые гены: FANCC, PTCH1

• Синдром Ди Джорджи, или велокардиофациальный синдром

Причиной является делеция региона 11.2 длинного плеча 22-й хромосомы либо региона 14 короткого плеча 10 хромосомы. Характерными клиническими проявлениями является иммунодефицит, связанный с аплазией тимуса, а также агенезией паращитовидных желез и черепно-лицевыми дисморфиями. Часто отмечаются пороки сердца, дефекты неба, аномалии развития почек и желудочно-кишечного тракта. В 90% случаев типичны отставание в развитии (задержка речевого развития, умственная неполноценность). В детстве часто отмечаются трудности с кормлением. Психические расстройства аутистического спектра встречаются у 20% детского возраста, шизофрения и психозы встречаются у 25% взрослых. Кроме того, повышен риск развития болезни Паркинсона. В 90% аберрации происходят de novo в ходе формирования гамет, однако в 10% пациент наследует хромосому с делецией от родителя. Наследование по аутосомно-доминантному типу. Исследуемые гены: CLDN5, регион AB; GP1BB, регион AB; SNAP29, регион CD; PPIL2; дистальная часть 22q11; RTDR1; дистальная часть 22q11; GATA3

• Синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана

Причиной данных синдромов является поражение определенного участка длинного плеча 15-й хромосомы (15q11.2-13), однако клинические заболевания различны. В норме гены, в которых произошли аберрации при данных заболеваниях, активны либо на отцовской (гены SNRPN), либо на материнской хромосоме (ген UBEA3), в то время на гомологичных они, соответственно, инактивированы. Причинами развития синдрома Прадера-Вилли является в 70% делеция участка 15-й хромосомы, унаследованной от отца, унипарентеральная (однородительская) дисомия, при которой обе 15-е хромосомы имеют материнское происхождение (соответственно, обе копии генетического материала метилированы и не экспрессируются) (28-29% случаев). В остальных случаях синдром развивается вследствие аберрации в центре импринтинга отцовской хромосомы. Также возможна несбалансированная транслокация данного региона и эпимутация, вызванная невозможностью деметилирования материнской хромосомы отца при сперматогенезе. Клиническими проявлениями синдрома Прадера-Вилли являются дисплазия тазобедренных суставов, склонность к ожирению, гипотонус, маленькие кисти и стопы, повышенная сонливость, косоглазие, гипогонадизм. У большинства наблюдается умственная отсталость слабой или средней степени выраженности. Поведение характеризуется склонностью к истерикам и манипуляциям.

Причинами развития синдрома Ангельмана является делеция региона Прадера-Вилли на 15 хромосоме, унаследованной от матери, аберрации в гене UBEA3, локализованного на 15-й хромосоме, унаследованной от матери, а также отцовская унипарентеральная дисомия или дефект импринтинга. Клиническими проявлениями являются в 75% случаев проблемы с питанием, задержка моторного и речевого развития, эпилепсия, необычное поведение, характеризуемое частым смехом и улыбкой. Чаще всего перестройка возникает de novo при гаметогенезе.

Риск развития cиндромов у сибсов определяется механизмом развития генетической перестройки: при интерстициальной делеции, материнской унипарентеральной дисомии и эпимутации риск составляет <1%; при несбалансированной транслокации или интерстициальной делецией в центре импринтинга он может достигать 50%, а при материнской унипарентеральной дисомии с транслокацией - 100%. Исследуемые гены: SNRPN, UBE3A

• Синдром дупликации 15q

Причиной является дупликация участка 15q11.2-q13.1 (критического региона Прадера-Вилли/Ангельмана), локализованного в длинном плече 15-й хромосомы. В 80% случаев наблюдаются 4 копии критичного региона, в остальных наблюдается интерстициальная дупликация, при которой имеется 3 копии критического региона. У пациентов с трисомией клиническая симптоматика снижена. Клинически синдром проявляется задержкой развития речевых и моторных навыков, низкорослостью. Внешне синдром проявляется тонкими чертами лица, эпикантом, широким лбом, высоким арочным небом. Может наблюдаться аутизм. При тетрасомии все случаи возникают de novo. При трисомии 85% случаев возникают de novo, а в 15% аберрация наследуется по аутосомно-доминантному типу (если аберрация представлена интерстициальной делецией) и риск возникновения заболевания у сибсов составляет 50%. Исследуемые гены: SNRPN, UBE3A

• Синдром делеции 15q24 (синдром Виттевеена-Колька)

Распространенность 3:10,000-4:10,000. Причина – делеция участка 24 длинного плеча 15 хромосомы. Клинически проявляется задержкой развития, лицевыми дисморфизмами, пороками развития опорно-двигательного и мочеполового аппаратов. Возможно развитие эпилепсии.  Исследуемые гены: SEMA7A, CYP1A1.

• Синдром Рубинштейна-Тейби 

Причина - аберрация на участке короткого плеча 16-й хромосомы, включающего ген CREBBP, который в норме регулирует необходимый для развития плода рост клеток и их деление. В 3-8% случаев заболевание вызвано аберрацией в гене EP300. Клинически проявляется низким ростом, дисплазией лица, аномалиями развития пальцев, низким ростом. Внешне отмечаются брахицефалия, высокие арочные брови, гримасничающая улыбка, угловатые и широкие пальцы на руках, аномалии ушных раковин, возможно ожирение. Отмечается олигофрения, нарушение внимания. Преимущественно мутация или делеция при данном заболевании возникает de novo, однако в ряде случаев отмечается передача заболевания по аутосомно-доминантному типу от родителей, в связи с чем рекомендуется их обследование. Исследуемые гены: CREBBP

• LIS1-ассоциированная лиссэнцефалия (синдром Миллера-Дикера) / изолированная лиссэнцефалия / синдром двойной коры

Распространенность от 11.7 до 40:1 000 000 живорожденных. Клинически проявляется кортикальными мальформациями, включающими лиссэнцефалию - нарушение извилин головного мозга (агирия и пахигирия) и синдром двойной коры, при котором серое вещество локализованно прямо под корой головного мозга и отделенно от него тонкой зоной нормального белого вещества. При синдроме Миллера-Дикера отмечается сочетание лиссэнцефалии, аномалий черепно-лицевого скелета и серьезных неврологических нарушений. Изолированная лиссэнцефалия проявляется отставанием в развитии и припадками. Исследуемые гены: PAFAH1B1 (LIS1)

• Синдром Смита-Магениса (синдром делеции 17p11.2). 

Распространенность 1:15,000. Клинически характеризуется типичной внешностью: широкое и квадратное лицо, трамплиновидная переносица, густые брови, большие щеки, выступающая нижняя челюсть, рот изогнут вниз, а верхняя губа приподнята наружу.  Характерны нарушение сна (аномалии циркадного ритма), поведенческие проблемы (вспышки агрессии), возможно отставание в интеллектуальном развитии. Могу отмечаться искривление позвоночника, нарушение слуха, близорукость.

• Синдром Потоцки-Лупски (синдромом дупликации 17p11.2) 

Синдром характеризуется гипотонией, задержкой психомоторного развития, аутистическими нарушениями. Возможно сочетание с аномалиями развития внутренних органов. Клиническая картина мягче, чем при синдроме Смита-Магениса. Исследуемые гены: RAI1, DRC3, LLGL1.

• Нейрофиброматоз 1 типа

Причина - делеция участка длинного плеча 17-й хромосомы (17q11.2), содержащего ген NF1, кодирующий белок нейрофибромин, содержащийся в олигодендроцитах и в норме подавляющий опухолевую активность. Выделяются несколько патогномоничных признаков: пигментные пятна на коже цвета «кофе с молоком», нейрофибромы, расположенные поверхностно на коже, узелки Лиша – гамартомы радужной оболочки глаза. Может наблюдаться сколиоз, трудности в обучении, проблемы со зрением, эпилепсия. Частота развития опухолей ЦНС достигает 30%. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Имеется риск 50% передачи аберрантной аллеи потомству. Исследуемые гены: NF1.

• Синдром KANSL1-связанной умственной отсталости

Распространенность 1: 16 000. Клинически проявляется  характеризуется неонатальной/детской гипотонией, дисморфизмом, задержкой психомоторного развития, умственной отсталостью, характерными поведенческими проявлениями. Могут наблюдаться судорожные припадки, пороки мочеполовой системы.

• Дупликация 17q21.31

Клинически проявляется нарушением психомоторного развития, лицевыми дисморфизмами, аномалией пальцев, микроцефалией, гирсутизмом. Исследуемые гены: MAPT, KANSL1.

• Синдром Фелана-МакДермида

Причина - делеция (терминальная или интерстициальная) или несбалансированная транслокация участка длинного плеча 22-й хромосомы (22q13.3). Данный участок включает в себя критический регион, который содержит гены SHANK3, ACR, RABL2B. Кроме того, причиной может быть аберрация в гене SHANK3, который кодирует одноименный структурный белок головного мозга. Клинически синдром проявляется гипотонией, нарушением питания в детстве, судороги. Внешне наблюдаются краниофасциальные аномалии, аномалии кистей и стоп. Пороки внутренних органов встречаются редко. Характерны нарушения речи, аутизм и умственная отсталость. В 50% случаев аберрация возникает de novo, в остальных случаях синдром обусловлен наследованием генетического материала от родителя, несущего сбалансированную транслокацию. Исследуемые гены: SHANK3, RABL2B.

• Синдром дупликации гена MECP2

Причиной является дупликация гена MECP2, кодирующего одноименный белок, участвующий в регуляции функции мозга. Клинически синдром проявляется тяжелым неврологическим расстройством, при котором отмечается младенческая гипотония, задержка психомоторного развития, умственная отсталость, нарушение походки, спастичность, рецидивирующие инфекции и генерализованные тонико-клонические судорожные припадки. У мужчин данный синдром характеризуется 100% пенетрантностью. У женщин симптоматика наблюдается при сопутствующих аномалиях Х-хромосом, которые предотвращают инактивацию дуплицированного участка. Исследуемые гены: MECP2

Интерпретация

• В норме микроделеции и микродупликации не обнаруживаются.

• Обнаружение микроделеции/микродупликации означает наличие соответствующего клинического синдрома.