Показания:
- Диагностика гипофосфатазии
- Дифференциальная диагностика при подозрении на гипофосфатазию при снижении уровня щелочной фосфатазы (ниже нормы для данного возраста и пола), особенно в сочетании со скелетными, неврологическими, почечными, мышечными, стоматологическими проявлениями
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется Исследуемые показатели:
Ген ALPL (полногенное исследование) Метод измерения:
Диагностическое секвенирование Единицы измерения:
Качественное исследование Гипофосфатазия – редкое генетическое заболевание, обусловленное дефицитом тканенеспецифической щелочной фосфатазы (ЩФ) в результате патогенных вариантов в гене ALPL. На сегодняшний день принято выделять пять основных форм заболевания в зависимости от возраста появления первых симптомов: перинатальная, инфантильная, детская, взрослая, а также одонтогипофосфатазия (изолированное поражение зубов). Болезнь характеризуется широкой вариабельностью тяжести проявлений и прогноза для пациента от легкого течения с незначительным поражением костей или исключительно зубочелюстной области до тяжелых форм с поражением нервной системы, легких, почек, инвалидизирующих ребенка, а также приводящих к смерти, в том числе внутриутробной. С учетом функций щелочной фосфатазы у пациентов могут наблюдаться мультисистемные нарушения, в первую очередь костные изменения (остеопороз, рахитические деформации, переломы), поражение легких (гипоплазия с дыхательной недостаточностью) и центральной нервной системы (судороги), гиперкальциемия с развитием нефрокальциноза.
Патогенные варианты в гене ALPL приводят к снижению активности тканенеспецифической ЩФ и внеклеточному накоплению ферментных субстратов: неорганического пирофосфата и пиридоксаль-5’-фосфата, в результате чего нарушается минерализация костной ткани, обмен витамина В6 в ЦНС, что в последующем определяет клинику заболевания.
Основной лабораторный признак гипофосфатазии, позволяющий заподозрить заболевание – стойкое снижение активности ЩФ ниже нормы для данного возраста и пола. Также отмечается повышенное содержание фосфоэтаноламина в моче; при тяжелых формах заболевания - гиперкальциемия, гиперфосфатемия, снижения уровня паратгормона.
Диагноз гипофосфатазии должен быть заподозрен у любого пациента со сниженной активностью ЩФ, особенно в сочетании со скелетными проявлениями или неврологическими (судороги, краниосиностоз), почечными (гиперкальциемия, гиперкальциурия, нефрокальциноз), мышечными (гипотония, миалгии) или стоматологическими (раннее выпадение молочных зубов или нарушение роста зубов) патологиями. В зрелом возрасте могут наблюдаться стресс-переломы, мышечные боли, кальцификация связок и суставов.
Молекулярно-генетическая диагностика проводится для окончательной верификации диагноза и включена в международные критерии диагностики гипофосфатазии 2024 г. для детей и для взрослых [1]. Частых патогенных вариантов в гене не описано, рекомендуется проведение полного анализа гена ALPL методом прямого диагностического секвенирования.
В настоящее время известно более 400 аберраций в гене ALPL (преимущественно миссенс-варианты), которые передаются по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу. Помимо этого, гипофосфатазия характеризуется неполной пенетрантностью доминантных вариантов гена и значительной вариабельностью фенотипической экспрессии, в том числе у членов одной семьи. Более тяжелые формы заболевания связаны с более значительным снижением активности ЩФ и наличием гомозиготных или компаунд-гетерозиготных вариантов гена ALPL. При гетерозиготных патогенных вариантах симптомы гипофосфатазии обычно менее выраженные или отсутствуют. Однако клинические проявления заболевания могут быть и при наличии гетерозиготных патогенных вариантов. ЩФ экспрессируется на поверхности клеток как гомодимер, поэтому при снижении активности всего гомодимера некоторые гетерозиготные патогенные варианты могут приводить к доминантно-негативному эффекту. Вследствие этого наличие патогенных вариантов даже в одном аллеле может провоцировать развитие заболевания.
Единственным эффективным методом лечения гипофосфатазии является ферментозаместительная терапия асфотазой альфа.
Интерпретация результата
- Отсутствие патогенных и условно патогенных вариантов в 2-12 экзонах гена ALPL значительно снижает вероятность наличия у пациента наследственной недостаточности фермента ткань неспецифической щелочной фосфатазы и, как следствие, ассоциированного с этим состоянием заболевания – гипофосфатазии. В связи с тем, что данный тест не направлен на выявление протяженных делеций и дупликаций гена (около 1% всех вариантов), а также не включает определение последовательности интронов, результат исследования не позволяет полностью исключить данную патологию, однако значительно снижают его вероятность.
- Выявление патогенных и условно патогенных вариантов в 2-12 экзонах гена ALPL подтверждает диагноз гипофосфатазии.
Цена анализа
7 500 ₽
Использованная литература:
1) Нарушение обмена фосфора (Гипофосфатазия). Клинические рекомендации МЗ РФ. 2023 г. https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/770_1
2) Khan AA, Brandi ML, Rush ET et al. Hypophosphatasia diagnosis: current state of the art and proposed diagnostic criteria for children and adults. Osteoporos Int. 2024 Mar;35(3):431-438. doi: 10.1007/s00198-023-06844-1
3) Whyte MP. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2016 Apr;12(4):233-46. doi: 10.1038/nrendo.2016.14
4) Моисеев С.В., Чеботарева Н.В., Моисеев А.С. и др. Гипофосфатазия у взрослых: как не пропустить редкий диагноз? Клиническая фармакология и терапия. 2023;32(4):64-72