Периодический синдром, ассоциированный с рецептором ФНО (TRAPS-синдром)

Определение

Периодический синдром, ассоциированный с рецептором ФНО (Tumor necrosis factor (TNF) Receptor-Associated Periodic Syndrome – TRAPS) или семейная ирландская лихорадка – это аутосомно-доминантно наследуемое заболевание, обусловленное мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли (ФНО) TNFRSF1A и характеризующееся приступами лихорадки, абдоминальной боли, интенсивной миалгии и болезненной эритемы на туловище или конечностях, обычно длящимися дольше 1 недели.

Эпидемиология

TRAPS  впервые был описан в 1982 г. в большой ирландско-шотландской семье. Заболевание является орфанным и распространенность по некоторым данным составляет 1 : 1 000 000. Однако в популяции североевропейского происхождения частота может достигать 1:100 000. По данным международного регистра Eurofever/Eurotraps число больных TRAPS в 2013 г. составило 158 (105 взрослых и 53 ребенка). Соотношение мужчин и женщин среди больных TRAPS составляет 3:2.

Патогенез

Патогенез TRAPS сложен и включает множество механизмов. Связывание TNF c TNFR1 приводит к активации сигнального пути, который регулирует экспрессию генов провоспалительных цитокинов. В норме под воздействием ФНО-α внеклеточно расположенная часть TNFR1 подвергается расщеплению с последующим удалением с мембраны клетки. В результате увеличивается количество растворимых рецепторов ФНО, которые связывают данный цитокин во внеклеточной среде, предотвращая тем самым связывание ФНО рецепторами, расположенными на мембранах клеток, а значит и последующие провоспалительные эффекты. Мутировавшие рецепторы теряют способность уходить с поверхности клетки и стимулируют сигнальный путь NF-κB, что приводит к гиперпродукции ИЛ-1β, ИЛ-6, TNFα и хемокинов. Дефект удаления рецепторов ФНО лишь частично объясняет патогенез TRAPS-синдрома, так как при некоторых мутациях данный процесс не нарушен.

Рис.1. Патогенетические механизмы TRAPS [2]

Тяжесть течения заболевания, так же, как и риск развития амилоидоза, определяется характером мутаций. Всего на сегодняшний день описано 58 мутаций в гене TNFRSF1A. Наиболее неблагоприятными являются миссенс-мутации, приводящие к замене цистеина во внеклеточной части рецептора TNFR1, следствием чего является исчезновение дисульфидных связей, как при мутации C88Y. Более распространенные варианты мутаций, такие как R92Q и P46L, обычно связаны с более мягкими клиническими фенотипами, а также могут быть выявлены у клинически здоровых лиц.

При мутациях, затрагивающих нецистеиновые остатки, снижается пенетрантность клинического фенотипа (82% против 93% при заменах цистеина), а риск амилоидоза уменьшается до 2% (против 24% при цистеиновых мутациях).

Учитывая, что применение при данном заболевании этанерцепта – антагониста ФНО, сопровождается быстрым наступлением стойкой ремиссии, предполагается, что и сам ФНО играет определенную роль в развитии этого синдрома.

Клиническая картина

Большинство пациентов заболевают в детском возрасте (средний возраст – 4 года), однако имеются случаи дебюта у взрослых. Возраст появления первых симптомов может значительно варьировать даже внутри одной семьи.

Частота и длительность воспалительных атак при TRAPS-синдроме могут быть различными. В среднем, они происходят каждые 6 недель и длятся дольше 1 недели.

Наиболее частые клинические проявления TRAPS включают: лихорадку (96%), боль в животе (70%), миалгию (69%), артралгию (69%), эритематозную сыпь (60%), острый конъюнктивит (37%), периорбитальный отек (28%).

Мигрирующая эритема обычно локализуется над областями миалгий и сохраняющаяся в течение 4–21 дня.

Атаки TRAPS могут провоцироваться эмоциональными и физическими стрессами, инфекциями, травмой, гормональной перестройкой, слабостью, вакцинацией. Однако, в большинстве случаев триггерный фактор остается неизвестным.

Со временем может развиться вторичный амилоидоз с почечными и печеночными проявлениями. Частота развития амилоидоза без лечения составляет 15-25%. Наибольший риск развития амилоидоза наблюдается у пациентов с патогенными вариантами, влияющими на цистеиновые остатки или носителей p.T79M (T50M) варианта, в результате более длительных приступов и более выраженного воспаления. Высокий уровень АА протеина в крови – индикатор отложения амилоида.

Диагностические критерии

Оцениваемые клинические признаки должны быть связаны с типичной атакой TRAPS (применение данных критериев возможно только после исключения интеркуррентных инфекций и коморбидных заболеваний). Критерии оцениваются путем суммирования баллов при наличии или отсутствии клинического признака, пороговым значением для постановки диагноза TRAPS является сумма ≥43 баллам.

Диагноз TRAPS устанавливается при наличии подтвержденного генотипа* TNFRSF1A и как минимум одного из критериев, перечисленных ниже ИЛИ при отсутствии подтверждающего генотипа** TNFRSF1A и наличии как минимум двух критериев, перечисленных ниже:

• Продолжительность приступов ≥ 7 дней

• Миалгия

• Мигрирующая сыпь

• Периорбитальный отек

• Наличие заболевания у родственников

*Патогенные или вероятно патогенные варианты (гетерозиготные при аутосомно- доминантном типе наследования болезни)

**Варианты неопределенной клинической значимости (VUS). Доброкачественные или вероятно доброкачественные варианты исключаются.

Пациент с подтвержденным повышением острофазовых показателей воспаления (СОЭ, или СРБ, или SAA) четко коррелирующих с клиническими проявлениями атаки при тщательном исключении возможных маскирующих болезней (онкологические, инфекционные, аутоиммунные и другие врожденные аномалии иммунного ответа), при длительности анамнеза заболевания не менее 6 мес. может расцениваться как пациент с наследственной периодической лихорадкой (в данном случае – TRAPS).

Лабораторная диагностика

Как и при других аутовоспалительных заболеваниях, в период приступов повышаются уровни острофазовых показателей (СОЭ, СРБ, SAA, фибриноген, гаптоглобин, ферритин). СОЭ может оставаться повышенной и в межприступном периоде. В общем анализе крови можно выявить анемию хронического заболевания, лейкоцитоз, тромбоцитоз. Кроме того, при TRAPS-синдроме может быть повышен уровень IgD, но не выше 100 ед/мл. Типичным является снижение уровня растворимого рецептора ФНО (TNFRSF1A) в сыворотке крови, как в период приступа, так и между атаками. Нормальный уровень растворимого TNFRSF1A не исключает диагноз. Окончательно диагноз подтверждается генетическими исследованиями, обнаруживающими мутации в гене TNFRSF1A.

Наша лаборатория выполняет комплексный тест направленный на выявление клинически сходных синдромов: дефицита мевалонат-киназы (MVK) и TRAPS-синдрома:

Комплексное молекулярно-генетическое исследование при дефиците мевалонат-киназы и TRAPS-синдроме (экзоны 9,11 гена MVK, экзоны 2-4 гена TNFRSF1A)

Также доступен расширенный тест, позволяющий проводить дифференциальную диагностику наиболее часто встречающихся аутовоспалительных заболеваний:

Комплексное полногенное молекулярно-генетическое исследование при аутовоспалительных заболеваниях (гены MEFV, NLRP3, MVK, TNFRSF1A, LPIN2, NOD2, PLCG2, PSTPIP1, IL1RN, IL10RA, IL10RB), метод NGS