Комплексное полногенное молекулярно-генетическое исследование при аутовоспалительных заболеваниях (гены MEFV, NLRP3, MVK, TNFRSF1A, LPIN2, NOD2, PLCG2, PSTPIP1, IL1RN, IL10RA, IL10RB), метод NGS

Аутовоспалительные заболевания представляет собой группу патологических состояний, характеризующихся немотивированными приступами лихорадки, которая может сопровождаться сыпью, артритами, серозитами, поражением центральной нервной системы и другими симптомами при отсутствии аутоиммунных, инфекционных и онкологических заболеваний. Данный термин объединяет ряд наследственных заболеваний, вызванных наличием патогенных вариантов в генах, кодирующих белки, играющие ключевую роль в регуляции врождённого иммунного ответа и воспалительной реакции. Большинство этих заболеваний дебютируют в первые месяцы и годы жизни. К аутовоспалительным заболеваниям относятся более двадцати пяти синдромов, некоторые из которых встречаются чрезвычайно редко.

Данный тест направлен на выявление патогенных вариантов в следующих генах и ассоциированных с ними заболеваний:

MEFV —  семейная средиземноморская лихорадка (FMF)

NLRP3 — младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID) и синдром Макла-Уэльса (MWS)

MVK —  дефицит мевалонаткиназы (MKD)

TNFRSF1A — TRAPS-синдром (TRAPS)

NOD2 — синдром Блау (BS)

LPIN2 — синдром Маджида (MJDS)

PLCG2 —  семейный холодовой аутовоспалительный синдром 3 (FCAS3) и синдром PALID (APLAID)

PSTPIP1 —  синдром PAPA (PAPAS)   

IL1RN — дефицит антагониста рецептора интерлейкина 1 (DIRA)

IL10RA —  воспалительная болезнь кишечника (IBD28)

IL10RB — воспалительная болезнь кишечника (IBD25)

Семейная средиземноморская лихорадка - наиболее часто встречающийся наследственное моногенное аутовоспалительное заболевание, распространённое преимущественно у жителей или выходцев из Средиземноморского региона и возникающее в результате аберраций гена MEFV (кодирует белок пирин, который играет важную роль в регуляции воспалительных механизмов). Недостаток пирина приводит к значительному повышению синтеза ИЛ-1β с развитием системного воспалительного ответа. Характер наследования аутосомно-рецессивный или аутосомно-ко-доминантный с неполной пенентрантностью.

Патогенные варианты в гене NLRP3 (кодирует белок криопирин) также приводит к постоянной избыточной продукции ИЛ-1 β и развитию заболеваний, называемых криопиринопатиями или криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (CAPS). Наследуются по аутосомно-доминантному типу. Известны 3 формы криопиринопатий, которые представляют собой различные по степени тяжести клинические варианты одного заболевания: 1) семейный холодовой аутовоспалительный синдром / семейная холодовая крапивница (FCAS/FCU); 2) синдром Макл–Уэлса (MWS); 3) хронический детский неврологический кожно-суставной синдром / мультисистемная воспалительная болезнь с началом в неонатальном возрасте (CINCA/NOMID). При болезни Макла-Уэллса описана патогномоничная триада, включающая крапивницу, глухоту, реактивный амилоидоз. При аберрациях в гене NLRP3 также возможно развитие наследственного кератоэндотелиита, аутосомно-доминантной тугоухости 34 типа.

Патогенные варианты в гене MVK вызывают развитие синдрома дефицита мевалонат-киназы (СДМК). Причиной развития эпизодов немотивированного воспаления у пациентов с аберрациями в гене MVK становится дефицит геранил-геранил-пирофосфата – одного из конечных продуктов каскада мевалоновой кислоты, необходимого для процесса пренилирования внутриклеточных G-белков, что приводит к избыточной активности прокаспазы и синтезу ИЛ-1β. Наследуются аутосомно-рецессивно. Степень тяжести заболевания коррелирует с остаточной активностью фермента. Выделяют сравнительно легкий фенотип СДМК – синдром гипериммуноглобулинемии D (HIDS) при котором сохраняется ~10-процентная активность фермента, проявляющийся эпизодами лихорадки с четкой периодичностью, сыпью, афтозным стоматитом, лимфаденопатией, болями в животе, диарейным синдромом и артралгиями и тяжелый вариант – мевалоновую ацидурию (активность фермента <1%), которая характеризуется выраженным лицевым и скелетным дисморфизмом, отставанием в физическом развитии, неврологическими нарушениями различной степени тяжести (задержка психомоторного развития, атаксия, судороги) в сочетании с эпизодами немотивированного системного воспаления. Также аберрации в гене MVK могут приводить к развитию прокератоза 3 типа.

Патогенные варианты в гене рецептора I типа фактора некроза опухоли (TNFRSF1A) вызывают периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS). Связывание TNF c TNFR1 приводит к активации сигнального пути, который регулирует экспрессию генов провоспалительных цитокинов. Мутировавшие рецепторы теряют способность уходить с поверхности клетки и стимулируют сигнальный путь NFκB, что приводит к гиперпродукции ИЛ-1β, ИЛ-6, TNFα и хемокинов. Характеризуется приступами лихорадки, абдоминальной боли, интенсивной миалгии и болезненной эритемы на туловище или конечностях.

Патогенные варианты в гене CARD15 (NOD2) приводят к развитию синдрома Блау (характеризуется неказеозным гранулематозным воспалением с поражением суставов, кожи и сосудистой оболочки глаз; наследуется аутосомно-доминантно) или PASH-синдрома (гангренозная пиодермия, акне и гнойный гидраденит).

Патогенные варианты в гене LPIN2 приводят к развитию синдрома Маджида (характеризуется хроническим рецидивирующим многоочаговым остеомиелитом, врожденной дизэритропоэтической анемией и нейтрофильным дерматозом; наследуется аутосомно-рецессивно).

Патогенные варианты в гене PLCG2 (кодирует фосфолипазу PLCγ2, играющую ключевую роль в регуляции иммунного ответа) приводят к развитию семейного холодового аутовоспалительного синдрома 3, а также синдрома аутовоспаления, дефицита антител и иммунной дисрегуляции (APLAID), наследуются аутосомно-доминантно. Клинические проявления у пациентов с APLAID весьма разнообразны, но как правило укладываются в картину аутовоспалительного заболевания.

Патогенные варианты в гене CD2BP1 (PSTPIP1) могут приводить к развитию PAPA-синдрома (гнойный артрит, гангренозная пиодермия и акне), PAPASH-синдрома (гнойный артрит, акне, гангренозная пиодермия и гнойный гидраденит) или PASH-синдрома (гангренозная пиодермия, акне и гнойный гидраденит). Наследуются аутосомно-доминантно.

Патогенные варианты в гене IL1RN могут приводить к развитию синдрома недостаточности антагониста рецептора IL-1 (DIRA-синдрома) (характеризуется дебютом в неонатальном периоде, мультифокальным остеомиелитом, периоститом и кожными пустулами, наследуется аутосомно-рецессивно) или PASH-синдрома (гангренозная пиодермия, акне и гнойный гидраденит).

Полиморфизм в генах IL10RA и IL10RB вызывают тяжёлое воспалительное заболевание кишечника с ранним дебютом. Патогенные варианты в гене IL10RA вызывают развитие воспалительной болезни кишечника 28; патогенные варианты в гене IL10RB - воспалительную болезнь кишечника 25.