Классификационные диагностические критерии антифосфолипидного синдрома ACR/EULAR 2023

Критерии включения

По крайне мере один клинический критерий (приведены ниже, разделы 1-6)

+ положительный тест на антифософолипидные антитела (в течении 3-х лет от возникновения клинических критериев):

• волчаночный антикоагулянт

• АТ к кардиолипину (средний или высокий титр)

• АТ к β2-гликопротеину (IgG или IgM)

Если критерии включения отсутствуют, диагноз антифосфолипидного синдрома (АФС) исключается. Если есть критерии включения, применяются дополнительные критерии (представлены ниже).

Дополнительные клинические и лабораторные критерии.

Клинический критерий не засчитывается, если данные проявления с равной или большей степенью вероятности могут быть объяснены другим заболеваем.

В каждом разделе засчитывается только одна позиция с наибольшим количеством баллов.

Клинические критерии	Баллы
1. Поражение крупных сосудов: венозная тромбоэмболия (ВТЭ)
Есть высокий риск ВТЭ (см. приложение 2)	1
Нет высокого риска ВТЭ (см. приложение 2)	3
2. Поражение крупных сосудов: артериальный тромбоз
Артериальный тромбоз при наличии высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)  (см. приложение 2)	2
Артериальный тромбоз при отсутствии высокого риска ССЗ (см. приложение 2)	4
3. Микрососудистые поражения
Предполагаемые признаки (один или более): - livedo racemosa (при объективном исследовании) - ливедоидная васкулопатия (при объективном исследовании) - острая/хроническая АФС-нефропатия (по данным объективного или лабораторного исследования) - легочное кровотечение (симптомы или рентгенологическое исследование)	2
Доказанные признаки (один или более): - ливедоидная васкулопатия (гистология) - острая/хроническая АФС-нефропатия (гистология) - легочное кровотечение (БАЛ или гистология) - поражение миокарда (визуализирующие методы исследования или гистология) - кровоизлияние в надпочечники (визуализирующие методы исследования или гистология)	5
4. Акушерская патология
>3 последовательных префетальных (<10 нед.) и/или ранних выкидышей/внутриутробных смертей (10 нед. 0 дн. - 15 нед. 6 дн.)	1
Гибель плода (16 нед. 0 дн. – 33 нед. 6 дн.) при отсутствии тяжелой преэклампсии или тяжелой плацентарной недостаточности	1
Тяжелая преэклампсия (<34 нед. ) или тяжелая плацентарная недостаточность (<34 нед.) с гибелью плода или без нее	3
Тяжелая преэклампсия (<34 нед. ) и тяжелая плацентарная недостаточность (<34 нед.) с гибелью плода или без нее	4
5. Поражение клапанов сердца
Утолщение створок	2
Вегетация	4
6. Гематологические проявления
Тромбоцитопения (20-130x109/л)	2
Лабораторные критерии (выявление антифосфолипидных антител).	Баллы
Требуется выявление АФЛ как минимум дважды с интервалом не менее 12 недель
7. Волчаночный антикоагулянт
Положительный однократно	1
Положительный постоянно	5
8. АТ к кардиолипину и/или АТ к бета-2 гликопротеину методом ИФА
Один из тестов умеренно или высоко положительный (IgM)	1
Один из тестов умеренно положительный (IgG)	4
Один из тестов высоко положительный (IgG)	5
Оба теста высоко положительные (IgG)	7

Оценка критериев

Антифосфолипидный синдром может быть диагностирован при наличии как минимум 3 баллов на основании клинических критериев и как минимум 3 баллов на основании лабораторных критериев.

Приложение 1. Пояснения к классификационным критериям.

1. Поражение крупных сосудов: венозная тромбоэмболия.

Венозная тромбоэмболия включает тромбоэмболию ветвей легочной артерии (ТЭЛА), тромбоз глубоких вен рук/ног, висцеральный тромбоз, тромбоз почечных вен, тромбоз церебральных вен и тромбоз/окклюзию вен сетчатки.

2. Поражение крупных сосудов: артериальный тромбоз.

К артериальным тромбозам относятся инфаркт миокарда (тромбоз коронарных артерий), тромбозы периферических/висцеральных артерий/артерий сетчатки, инсульт (диагноз ставится по международным критериям [2,3]) и инфаркты других органов (например, почек, печени или селезенки) при отсутствии визуализируемого тромба.

3. Микрососудистые поражения

Предполагаемые признаки:

Livedo racemosa (при объективном исследовании): никак иначе не объяснимое фиолетовое, «сетчатое», пятнистое поражение кожи. Livedo racemosa с неоднородным, необратимым, и асимметричным стойким изменением цвета следует принимать во внимание и оценивать; livedo racemosa с равномерным, обратимым и симметричным изменением цвета не следует оценивать.

Ливедоидная васкулопатия (при объективном исследовании): никак иначе не объяснимые болезненные папулы и эритематозно-фиолетовые пурпурные бляшки, которые могут быстро трансформироваться в геморрагические везикулы или буллы. Примечание: в случае разрыва могут образоваться небольшие болезненные язвы или сетчатые, сливные, геометрические и болезненные язвы.

Острая/хроническая АФС-нефропатия (по данным объективного или лабораторного исследования) никак иначе не объяснимые признаки: а) впервые возникшая артериальная гипертензия или ухудшение ранее хорошо контролируемой артериальной гипертензии; б) протеинурия ≥0,5 г в суточной моче или соотношение белок/креатинин ≥ 0,5мг/мг (50 мг/ммоль); в) острая почечная недостаточность (повышение уровня креатинина в сыворотке крови выше нормы) или г) клубочковая микроскопическая гематурия.

Легочное кровотечение (на основании симптомов или визуализирующих исследований): респираторные симптомы (например, одышка, кашель, кровохарканье) и никак иначе не объяснимые легочные инфильтраты при визаулизирующих исследованиях, указывающие на легочное кровотечение.

Подтверждённые признаки:

Ливедоидная васкулопатия (гистология): никак иначе не объяснимый тромбоз мелких сосудов дермы и/или пролиферация эндотелия (исследование выполняется при наличии клинических признаков ливедоидной васкулопатии, описанных выше)

Острая/хроническая АФС-нефропатия (гистология). Исследование выполняется при наличии признаков АФС-нефропатии, описанных выше. Признаки [4] :   а) острые почечные сосудистые или гломерулярные тромботические микроангиопатические очаги, включая фибриновые тромбы в артериолах или клубочках без воспалительных клеток или иммунных комплексов; и б) хронические поражения сосудов почек или клубочков, описываемые как артериальные или артериолярные организованные микротромбы с реканализацией или без нее, фиброзные и фиброзно-клеточные (артериальные или артериолярные) окклюзии, фокальная кортикальная атрофия с тиреоидизацией или без нее, фиброзная гиперплазия интимы или хронические/организованные клубочковые тромбы. Примечание: у пациентов с системной красной волчанкой АФЛ-нефропатия возникает независимо от поражений, связанных с волчаночным нефритом.

Легочное кровотечение (БАЛ или гистология). Исследование выполняется при наличии признаков легочного кровотечения, описанных выше. Признаки: никак иначе не объяснимое повторное выявление геморрагического БАЛ с аликвотами или макрофагами, нагруженными гемосидерином (>20%), или биопсия легкого, демонстрирующая капиллярит или микротромбоз.

Поражение миокарда (визуализирующие исследования или гистология): никак иначе не объяснимый инфаркт миокарда без подъема сегмента ST с нормальными данными коронарографии (инфаркт миокарда без обструктивного поражения коронарных артерий, или MINOCA) и изменения при МРТ сердца согласно консенсусу экспертов CMRI 2018 г. [5], включая: а) позднее усиление гадолиниевого сигнала трансмурально или субэндокардиально; б) аномалии Т2 (взвешенная визуализация или картирование); или в) аномалии перфузионной МРТ или гистологически подтверждённый тромбоз мелких сосудов сердца.

Кровоизлияние в надпочечники (визуализирующие исследования или гистология): никак иначе не объяснимое кровоизлияние по данным КТ или МРТ или гистологически подтверждённый тромбоз (микро)сосудистой сети надпочечников, например, надпочечникового сплетения, надпочечниковой вены.

4. Акушерская патология

Префетальная смерть (выкидыш эмбриона): никак иначе не объяснимое самопроизвольное прерывание беременности (выкидыш) на сроке до 10 нед. 0 дн. беременности.

Гибель плода: никак иначе не объяснимое самопроизвольное прерывание беременности на сроке от 10 нед. 0 дн. до 15 нед. 6 дн. (ранняя внутриутробная смерть) или от 16 нед. 0 дн. до 34 нед. 0 дн.

Тяжёлая преэклампсия [6]:

Преэклампсия определяется как повышение систолического АД ≥140 мм рт.ст. или диастолического АД ≥90 мм рт.ст. в 2 измерениях с интервалом не менее 4 часов после 20 недель беременности у ранее нормотензивной пациентки или пациентки с хронической гипертензией* и появление одного из признаков: а) протеинурия ≥0,3 мг/мг (30 мг/ммоль) в случайном образце мочи или б) уровень белка ≥2+, если количественные измерения недоступны и один или несколько из следующих «серьезных признаков»:

*У пациенток с хронической гипертензией можно диагностировать «наложившуюся преэклампсию», если после 20 недель беременности происходит внезапное ухудшение исходной гипертензии и/или протеинурии.

- Значительное повышение АД: систолическое АД ≥160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥110 мм рт.ст. в 2 измерениях с интервалом не менее 4 часа, пока пациентка соблюдает постельный режим (антигипертензивная терапия может быть начата сразу при подтверждении тяжелой гипертензии, и в этом случае критерии серьезного повышения АД уже имеются, нет необходимости ждать 4 часа).

- Осложнения со стороны ЦНС: впервые возникшая головная боль, не поддающаяся лечению и не предполагающая альтернативных диагнозов.

- Нарушение зрения

- Отёк легких

- Нарушение функции печени: повышение печёночных ферментов более чем в два раза от верхней границы нормы или сильная постоянная боль в правом подреберье / эпигастральной области, не поддающаяся лечению и не предполагающая альтернативных диагнозов.

- Нарушение функции почек: концентрация креатинина в сыворотке > 1,1 мг/дл или удвоение концентрации креатинина в сыворотке при отсутствии других заболеваний почек.

- Тромбоцитопения: количество тромбоцитов <100 × 10⁹/л.

Тяжелая плацентарная недостаточность:

Задержка внутриутробного развития плода диагностируется при расчетной массе плода менее 10-го перцентиля для гестационного возраста или при массе тела при рождении менее 10-го перцентиля для гестационного возраста при отсутствии фетально-неонатальных синдромов или генетических состояний, связанных с задержкой роста и один или несколько из следующих «серьезных признаков»:

- Отклонения от нормы в тестах наблюдения за плодом, указывающие на гипоксемию плода (например, нереактивный нестрессовый тест)

- Отклонения от нормы при доплеровском исследовании, указывающие на гипоксемию плода, например, отсутствие конечно-диастолического кровотока в пупочной артерии.

- Тяжелая задержка внутриутробного развития плода, предполагаемая по данным биометрии плода и указывающая на то, что предполагаемая масса плода или постнатальная масса тела при рождении <3-го перцентиля для гестационного возраста.

- Маловодие: индекс околоплодных вод ≤5 см или максимальный вертикальный карман <2 см.

- Нарушение кровообращения у матери (материнская сосудистая мальперфузия) по данным гистологии плаценты. Данный диагноз подозревается на основании тромбоза/инфаркта плаценты, неадекватного ремоделирования спиральных маточных артерий (децидуальная васкулопатия), уменьшения васкулосинцитиальных мембран, увеличения синцитиальных узлов или децидуального воспаление.

Примечание. Нарушение кровообращения у матери при гистологическом исследовании плаценты может быть обнаружено у пациенток и при отсутствии антифософолипидных АТ, но с задержкой внутриутробного развития плода и/или преэклампсией и даже при нормальной беременности; таким образом, это состояние не являются специфичным для АФС.

5. Поражение клапанов сердца

Утолщение створок клапана (не объяснимое другими причинами): на основании эхокардиографических критериев World Heart Federation [7] - утолщение створок митрального клапана определяется как толщина >4 мм в возрасте 20–39 лет, >5 мм для лиц старше 40 лет и >3 мм для других клапанов в любом возрасте (утолщение клапана может быть ассоциировано с клапанной дисфункцией [регургитацией или стенозом]).

Вегетации на клапане (не объяснимые другими причинами). Согласно рекомендациям Американского общества эхокардиографии [8], вегетации клапана определяется как «лохматые», дольчатые или округлые образования, обычно расположенные на предсердной стороне атриовентрикулярных клапанов (митральный и трикуспидальный клапан) или желудочковой стороне аортального клапана, однако они могут располагаться на любой стороне любого клапана (размер сильно варьирует, но обычно <1 см). Несмотря на «эхотекстуру» и расположение, напоминающие инфекционный эндокардит, АФЛ-ассоциированные вегетации могут выглядеть менее аморфными, более округлыми и могут не быть ассоциированы с деструкцией клапанов, в отличие от истинного инфекционного эндокардита. Вегетации на клапане могут быть ассоциированы с клапанной дисфункцией (регургитацией или стенозом).

6. Тромбоцитопения (не объяснимая другими причинами) тромбоцитопения в пределах 20-130x10⁹/л, подтверждённая по мазку периферической крови и повторному тестированию.

Лабораторные критерии (выявление антифосфолипидных антител).

7. Выявление антифосфолипидных антител при помощи функционального коагуляционного теста (волчаночный антикоагулянт (ВАК))

Выявление и интерпретация теста на ВАК выполняется в соответствии с рекомендациями Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH) [9]. Основные положения таковы:

Трехэтапная процедура (скрининг – исследование смешивания – подтверждение) с использованием 2 скрининговых тест-систем ( 1- тест с ядом гадюки Рассела; 2 - активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) [низкий уровень фосфолипидов и двуокись кремния в качестве активатора]). Тест следует считать положительным, если хотя бы одна из 2-х тест-систем дала положительный результат после всех трех этапов фосфолипид-зависимой коррекции пролонгированных скрининговых тестов.

Результаты теста на ВАК следует интерпретировать с осторожностью, поскольку ложноположительные и ложноотрицательные результаты могут возникнуть во время приема антикоагулянтов (тестирование на ВАК в идеале проводится у пациентов, не получающих антикоагулянты), при острофазовом ответе (например, при остром тромбозе) из-за повышения острофазовых реагентов (например, фактора VIII и С-реактивного белка) и во время беременности из-за повышения уровня факторов свертываемости.

Образцы от пациентов, получающих антикоагулянты (антагонисты витамина К, гепарин, прямые пероральные антикоагулянты, непрямой ингибитор фактора Ха), при анализе на ВАК могут трактоваться как положительные или отрицательные только в том случае, если они проверены/подтверждены персоналом, имеющим опыт подобной интерпретации.

8. Выявление антифосфолипидных антител при помощи твердофазного анализа.

АТ к кардиолипину и АТ к бета-2 гликопротеину методом ИФА

Умеренные (40–79 ЕД) и высокие (>80 ЕД) пороговые значения следует определять на основе результатов стандартизированного иммуноферментного анализа (ИФА), а не на основе других методов тестирования, таких как новые автоматизированные платформы с вариациями твердой фазы (например, магнитные микрочастицы и микросферы) и различные другие системы (хемилюминесцентный иммуноанализ [CLIA], мультиплексный проточный иммуноанализ [MFI] или проточная цитометрия).

Корреляция показателей между умеренными/высокими пороговыми значениями ИФА и данными автоматизированных платформам может варьировать в широких пределах. Например, по оценкам Комитета по науке и стандартизации ISTH, по результатам одного из исследований, значение АКЛ IgG ELISA 40–79 ЕД соответствует значению CLIA 200–400 единиц и MFI 700–2000. В настоящее время прямого применения для этих методик нет, необходимы дополнительные контрольные исследования.

Приложение 2. Определения высокого риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

1. По данным анамнеза и медицинской документации необходимо определить, произошёл ли тромботический эпизод у пациента с высоким риском ВТЭ и/или ССЗ. Если у пациента был тромботический эпизод в анамнезе, но клинически значимые факторы риска ВТЭ или ССЗ неизвестны, то макрососудистому событию следует присвоить минимально возможный отличный от нуля балл, чтобы избежать переоценки вклада АФЛА в патогенез тромбоза.

2. Высокий риск ВТЭ определяется на основании 1 и более большого фактора риска или 2-х и более малых факторов риска.

А. Большие факторы риска ВТЭ (любой из нижеследующих факторов на момент тромботического события):

- Активное злокачественное новообразование, по поводу которого не проводилось лечение (или лечение проводилось, но не была достигнута эрадикация), или продолжается лечение (включая гормональную терапию), или рецидив/прогрессирование заболевания, несмотря на лечение на момент события.

- Госпитализация с острым заболеванием с соблюдением строгого постельного режима в течение как минимум 3 дней в течение 3 месяцев до события.

- Серьезная травма с переломами или повреждением спинного мозга в течение 1 месяца до события.

- Хирургическое вмешательство под общей/спинальной/эпидуральной анестезией продолжительностью более >30 минут в течение 3 месяцев до события.

Б. Малые факторы риска ВТЭ (2 или более из нижеследующих факторов на момент события):

- Активное системное аутоиммунное заболевание или активное воспалительное заболевание кишечника (активность определяется по современным критериям и рекомендациям).

- Острая/активная тяжелая инфекция, например, сепсис, пневмония, SARS-CoV-2 (активность определяется по современным критериям и рекомендациям).

- Центральный венозный катетер в том же сосудистом русле.

- Заместительная гормональная терапия, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы или выполнение ЭКО.

- Дальние путешествия (≥8 часов).

- Ожирение (ИМТ ≥30 кг/м²). 

- Беременность или послеродовой период (6 недель после родов).

- Длительная иммобилизация по причинам, не указанным выше (например, травма ноги), с которой связано ограничение подвижности, или прикованность к постели вне больницы в течение как минимум 3 дней.

- Хирургическое вмешательство под общей/спинальной/эпидуральной анестезией продолжительностью <30 минут, в течение 3 месяцев до события.

3. Высокий риск ССЗ определяется на основании 1 или более высоких факторов риска ССЗ или 3-х или более умеренных факторов риска ССЗ, если по мнению врача временные рамки/тяжесть связаны с событием.

А. Факторы высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний (любое из следующего на момент события):

Артериальная гипертензия с систолическим АД ≥180 мм рт.ст. или диастолическим АД ≥110 мм рт.ст.

Хроническая болезнь почек с расчетной скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин в течение более 3 месяцев.

Сахарный диабет с органным поражением* или длительным анамнезом заболевания (1-й тип ≥20 лет, 2-й тип ≥10 лет).

* Диагноз сахарного диабета устанавливается на основании 1) повышения гликированного гемоглобина (HbA1c) ≥6,5% или 2) уровне глюкозы в плазме натощак ≥126 мг/дл (7,0 ммоль/литр) или 3) симптомах диабета (например, полиурия, полидипсия или необъяснимая потеря веса), при случайном обнаружении уровня глюкозы ≥200 мг/дл (11,1 ммоль/литр). Согласно рекомендациям ESC/EASD 2019 г. [10], к поражению органов-мишеней относятся протеинурия, хроническая болезнь почек, гипертрофия левого желудочка и ретинопатия

Гиперлипидемия (тяжелая) с общим холестерином ≥310 мг/дл (8 ммоль/литр) или уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) >190 мг/дл (4,9 ммоль/литр).

Б. Умеренные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (3 или более из следующих факторов на момент события):

Артериальная гипертензия на фоне лечения или персистирующее повышение систолического АД ≥140 мм рт.ст. или диастолического АД ≥90 мм рт.ст.

Курение табака в настоящее время.

Сахарный диабет без органного поражения* и небольшой продолжительностью заболевания (1-й тип <20 лет; 2-й тип <10 лет).

Гиперлипидемия (умеренная) на фоне лечения, с общим холестерином выше нормы, но <310 мг/дл (8 ммоль/литр), или ЛПНП выше нормы, но <190 мг/дл (4,9 ммоль/литр).

Ожирение (ИМТ ≥30 кг/м²)