Исследование 6 экзонов гена PCSK9 (диагностика семейной гиперхолестеринемии, 1p32.3, OMIM:607786)

PCSK9 (пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин тип 9, англ. proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) – белок, относящийся к семейству сериновых протеаз. PCSK9 кодируется геном, расположенным на коротком плече 1 хромосомы (1p32.3) и содержащим 13 экзонов (MIM: 607786). Главной функцией PCSK9 является связывание рецептора липопротеина низкой плотности (ЛНП) на поверхности гепатоцита. PCSK9, разрушая ЛНП-рецептор, не позволяет ему рециркулировать из клетки к поверхности клеточной мембраны. Это приводит к уменьшению количества ЛНП-рецепторов и, как следствие, увеличению ЛНП в крови. Патогенные мутации вызывают усиление функции PCSK9 и последующую ускоренную деградацию ЛНП-рецепторов. Большинство патогенных мутаций PCSK9 относятся к миссенс-мутациям, в результате которой измененный кодон начинает кодировать другую аминокислоту. Наиболее распространенный вариант в европейской популяции – замена аспарагиновой кислоты на тирозин в положении 374 (p.Asp374Tyr). Уровни ХС-ЛНП у носителей миссенс-мутаций PCSK9 очень варьируют от относительно умеренных до очень высоких. Кроме повышения ХС-ЛНП, в экспериментальных исследованиях показано, что PCSK9 непосредственно влияет на прогрессирование атеросклероза путем усиления эндотелиальной дисфункции и поддержания воспалительного процесса в атеросклеротически измененных  сосудах. Мутация в гене PCSK9 в редких случаях (<5%) является причиной семейной гиперхолестеринемии.

Семейная гиперхолестеринемия — аутосомно-доминантное генетическое заболевание, которое сопровождается стойким повышением уровня ХС-ЛНП, что обусловливает раннее и прогрессирующее течение атеросклероза. Первые проявления гетерозиготной формы приходятся на возраст до 55 лет у мужчин и до 60 лет у женщин, гомозиготной — до 20 лет. В большинстве случаев  дебютом СГХС является стенокардия, инфаркт миокарда и внезапная сердечная смерть. Кроме этого, СГХС может клинически проявляться симптомами облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей (в особенности у курильщиков), а также, но с меньшей частотой, острым нарушением мозгового кровообращения (ТИА, инсульт).

При физикальном осмотре в 20-30% случаев обнаруживаются сухожильные ксантомы, которые чаще всего располагаются в области ахилловых сухожилий, разгибателей пальцев верхних и нижних конечностей, коленных и локтевых суставов. Ксантелазмы — отложения холестерина вокруг век —  часто встречаются у пациентов с СГХС. Липоидная дуга роговицы также свидетельствует о наличии нарушения липидного обмена, но имеет диагностическое значение только, если выявляется в возрасте до 45 лет. Важно, что отсутствие перечисленных признаков не исключает диагноз СГХС.

PCSK-ассоциированная гиперхолестеринемия характеризуется повышением общего холестерина > 7.5 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4.9 ммоль/л у взрослых или общего холестерина > 6.7 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4.0 ммоль/л у детей. Уровень ХС-ЛНП при мутации в гене PCSK9 ниже, чем у пациентов с мутацией в гене LDLR.

Данное исследование позволяет идентифицировать наиболее распространенные мутации в экзонах 1, 3, 4, 7, 8, 12 гена PCSK9. При отрицательном результате исследования рекомендуется выполнить расширенное исследование на поиск мутаций в гене LDLR и APOB.

Интерпретация

• Выявление гетерозиготной аберрации в экзонах 1, 3, 4, 7, 8, 12 гена PCSK9 подтверждает диагноз гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии. Выявление двух мутаций подтверждает диагноз гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии.

• Отсутствие мутаций в экзонах 1, 3, 4, 7, 8, 12 гена PCSK9 не исключает диагноз семейной гиперхолестеринемии. 

1. Близнюк С.А., Бубнова М.Г., Ежов М.В. Семейная гиперхолестеринемия: современное состояние проблемы и лечебно-профилактическая помощь. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020 19(5):2532.
2. Joep C. Defesche, Samuel S. Gidding, Mariko Harada-Shiba, Robert A. Hegele, Raul D. Santos,  Anthony S. Wierzbicki. Familial hypercholesterolaemia. Nature Reviews Disease Primers volume 3, Article number: 17093 (2017)
3. Nordestgaard, B. G. et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur. Heart J. 34, 3478–3490 (2013).