Семейная гиперхолестеринемия: этиология, патогенез, клиническая картина, диагностика

Определение

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) является самым распространённым генетическим метаболическим заболеванием и характеризуется аномальным повышенным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в сыворотке крови с рождения, что со временем может привести к раннему развитию атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений (ССО), высокому риску преждевременной смерти. СГХС - преимущественно моногенное заболевание с преобладающим аутосомно-доминантным типом наследования. Различают гетерозиготную и гомозиготную СГХС.

Лабораторно СГХС характеризуется повышением общего холестерина и ХС-ЛПНП:

• ОХС > 7.5 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4.9 ммоль/л у взрослых

• ОХС > 6.7 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4.0 ммоль/л у детей

Чаще всего заболевание длительные годы протекает бессимптомно и зачастую манифестирует в виде ишемической болезни сердца (ИБС), в частности инфаркта миокарда, или внезапной смерти. Однако есть несколько внешних признаков, характерных для СГХС, таких как ксантомы, ксантелазмы и липидная дуга роговицы (см. ниже).

Эпидемиология

Частота гетерозиготной СГХС (геСГХС) составляет 1:250-350 и даже может быть выше (вплоть до 1:76-90 в популяциях с высокой распространенностью близкородственных браков). Частота гомозиготной СГХС (гоСГХС) составляет в среднем 1:300,000 (варьирует от 1:160,000 до 1:1,000,000).

Согласно экспертным данным, до 90% СГХС являются не выявленными и не диагностированными. По всей вероятности, в мире имеется более 15 млн человек с СГХС, но выявлено только 10 % из них и адекватное лечение проводится только у 5 %

Согласно рекомендациям Европейского общества атеросклероза, скрининг на содержание холестерина должен быть проведен всем лицам в популяции до достижения ими возраста 20 лет. В случае семейного анамнеза СГХС или раннего развития ИБС, определение уровня общего холестерина сыворотки проводится, начиная с возраста 2 лет.

Этиология и патогенез

Развитие СГХС обусловлено мутациями генов, участвующих в метаболизме липопротеинов, что приводит к недостаточному захвату ХС-ЛПНП из кровотока, либо повышению деградации ЛПНП-рецептора.

В настоящее время известен ряд генов, являющихся причиной аутосомных форм СГХС, и до 50 локусов с полиморфизмами, способствующими полигенной предрасположенности к повышению уровня ХС-ЛПНП .

Самая частая генетическая причина СГХС – мутация в гене ЛПНП-рецептора (LDLR), который расположен главным образом на поверхности гепатоцитов и играет ключевую роль в связывании и выведении из кровотока циркулирующих ЛПНП-частиц. На сегодняшний день известно более 2000 мутаций LDLR, способных нарушить функцию рецептора и вызывать развитие СГХС. Мутации в гене LDLR обуславливают от 85 до 90% случаев СГХС.

Вторая по частоте причина – мутация в гене аполипопротеина В (APOB), кодирующего аполипопротеин В100, входящий в состав ЛПНП-частиц и ответственный за связывание ЛПНП с LDLR. В результате изменений в гене половина ЛПНП-частиц не способна связаться с LDLR. Мутации гена APOB обуславливают от 5 до 10% случаев СГХС. Показано, что носители мутаций гена LDLR имеют более высокий уровень ОХС и ХС-ЛПНП и более выраженные проявления атеросклероза артерий, чем носители мутаций гена APOB.

Третий ген, мутации в котором способны приводить к развитию СГХС, – это ген PCSK9, кодирующий пропротеин конвертазу субтилизин/кексин тип 9, участвующую в разрушении LDLR. Мутации, приводящие к усилению функциональной активности PCSK9, вызывают ускоренную деградацию LDLR, в результате чего уменьшается количество рецепторов на поверхности клетки и нарушается захват ЛПНП. Мутации гена PCSK9 встречаются менее чем в 5% случаев СГХС. 

Мутации в генах LDLRAP1, ABCG5, ABCG8, CYP7A1 имеют рецессивный тип наследования и клинически проявляются только как гомозиготная форма СГХС. Редкие варианты СГХС могут быть вызваны мутациями в генах STAP1, LIPA и PNPLA5.

Таблица 1. Гены, ассоциированные с семейной гиперхолестеринемией

Семейная гиперхолестеринемия, вызванная мутацией в одном гене, называется моногенной (описана выше). Причинная мутация в генах-кандидатах может быть обнаружена у 60–80% пациентов с клинически доказанной гиперхолестеринемией. У 20-40% пациентов с гиперлипидемией не выявляются моногенные мутации, характерные для СГХС. У значительной части пациентов, у которых на основании лабораторных и клинических данных подозревается семейная гиперхолестеринемия, но не выявлены мутации, вызывающие заболевание, вероятно, имеет место полигенная гиперхолестеринемия. Такие пациенты являются носителями полиморфизмов, затрагивающих несколько локусов, связанных с повышенным уровнем холестерина ЛПНП.

Другие редкие генотипы, которые могут встречаться, - это сложная гетерозиготность (разные мутации в каждом аллеле) или двойная гетерозиготность (мутации в двух аллелях двух разных генов). Эти редкие генотипы обычно приводят к гораздо более тяжелому фенотипу.

Уровень общего холестерина (ОХС) у пациентов с гетерозиготной СГХС обычно составляет 7,5-14 ммоль/л. Развитие ССО происходит преждевременно (<55 лет у мужчин, <60 лет у женщин).

При гомозиготной СГХС, при которой генетический дефект, унаследован от обоих родителей, уровень ОХС - 14-26 ммоль/л. В этом случае тяжелая гиперхолестеринемия приводит к развитию ССО уже в детстве и юности.

Согласно современной концепции развития атеросклероза (липидно-инфильтрационная теория), формирование атеросклеротической бляшки обусловлено поступлением в субэндотелиальное пространство как нативных, так и окисленных (модифицированных) ЛПНП. Чем выше уровень последних в плазме крови, тем интенсивнее протекает этот процесс. Более того, при длительном нахождении ЛПНП в крови вероятность окисления частиц возрастает. Больные СГХС характеризуются длительной экспозицией высокого уровня ЛПНП в кровотоке, что и обусловливает раннее и прогрессирующее развитие атеросклероза.

На развитие атеросклероза, в частности ИБС, у больных СГХС оказывают те же факторы риска, что и у лиц без СГХС: модифицируемые (артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, низкая физическая активность, ожирение) и немодифицируемые факторы (мужской пол, возраст, отягощенность семейного анамнеза по сердечно-сосудистым заболеваниям). Дополнительные факторы риска атеросклероза, помимо гиперхолестеринемии, увеличивают смертность при СГХС.

Клиническая картина

Поскольку СГХС является результатом генетического нарушения, ГХС развивается уже в раннем возрасте и приводит к преждевременному развитии ИБС и других ССО. В связи с тем, что ГХС сама по себе не вызывает никаких жалоб, заболевание длительные годы протекает бессимптомно и зачастую манифестирует в виде инфаркта миокарда или внезапной смерти.

Средний возраст клинических проявлений ИБС у пациентов с геСГХС – до 45 лет у мужчин и до 55 лет у женщин. Примерно у 2% пациентов, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 50 лет, была выявлена СГХС.

Если уровень холестерина ЛНП >10 ммоль/л, то ССО возникают уже во второй декаде жизни и включают не только поражение коронарных артерий, но и поражение каротидных, периферических артерий, аортального клапана и супроаортальной надклапанной области.

гоСГХС манифестирует в значительно более раннем возрасте, чем геСГХС

Пациенты с СГХС, даже при отсутствии ССЗ атеросклеротического генеза относятся к группе высокого риска, а при их наличии – к группе очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

У 30-55% больных СГХС выявляются сухожильные ксантомы (рис 1), которые можно обнаружить в любом возрасте. Ксантомы сухожилий могут появляться на тыльной стороне кистей, локтях и коленях, а также на ахилловых сухожилиях. Тем не менее, эти признаки обычно упускают из виду или обнаруживают ретроспективно, после того как документируется повышенный уровень ХС-ЛПНП. Для больных с гоСГХС характерны также кожные ксантомы (рис 2).

Рис 1. Сухожильные ксантомы кистей (a,b) и ахилловых сухожилий (c,d) у пациентов с гетерозиготной СГХС [2].

Рис 2. Кожные ксантомы у пациентов с гомозиготной СГХС [4].

Патогномоничным признаком для СГХС являются липоидная дуга роговицы и ксантелазмы (липидные отложения в области век) (рис 3), выявляемая в возрасте до 45 лет.

Рис 3. Липоидная дуга роговицы (a,b,c) и ксантелазмы (липидные отложения в области век) (d,e) у пациентов с гетерозиготной СГХС [2].

Диагностические критерии семейной гипрхолестеринемии

Существует несколько вариантов критериев для постановки диагноза СГХС: критерии Саймона Брума [6], критерии Голландской сети липидных клиник (DLCN)[7], критерии ICD-10 [2,4], критерии Канадского сообщества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) [8] и другие. Сравнительный анализ критериев можно найти в статье Berberich AJ, Hegele RA [5].

В качестве основных критериев диагностики геСГХС у взрослых рекомендуется использовать критерии DLCN [1].

Для постановки диагноза геСГХС у детей и подростков в возрасте до 16 лет рекомендуется использовать критерии Саймона Брума и/или модифицированные критерии экспертов Европейского общества по атеросклерозу (EAS, 2015), которые могут быть использованы у детей и подростков до 19 лет [1].

Для диагностики гоСГХС у взрослых и детей рекомендуется использовать критерии, предложенные экспертами Европейского общества по атеросклерозу (EAS, 2014) [1].

Также рекомендуется проведение обследования, направленного на исключение причин вторичных гиперлипидемий, у всех лиц с подозрением на СГХС.

Ниже размещены ссылки на все вышеупомянутые критерии:

• Критерии DLCN (Dutch Lipid Clinic Network) для диагностики семейной гиперхолестеринемии
• Критерии Саймона Брума для диагностики семейной гиперхолестеринемии
• Критерии диагностики гетерозиготной СГСХ у детей и подростков
• Критерии диагностики гомозиготной СГСХ
• Критерии ICD-10 для диагностики семейной гиперхолестеринеми

Вторичные причины повышения ЛПНП

Основные заболевания/состояния, а также лекарственные препараты, которые могу обуславливать вторичное повышение ЛПНП:

Лабораторная диагностика

Диагностика нарушений липидного обмена начинается с определения уровня общего холестерина. Если он повышен, необходимо выполнение липидограммы (электрофореза липидных фракций) - тест 01.02.15.1165. Комплексная оценка содержания холестерина и триглицеридов в липидных фракциях методом электрофореза (холестерин и триглицериды по фракциям ЛПВП, ЛОНП, ЛПНП, Lp(a), хиломикроны). Только этот тест позволяет провести классификацию дислипидемий в соответствии с МКБ.

Семейная гиперхолестеринемия может быть заподозрена когда уровень ХС-ЛПНП > 4,9 ммоль/ л (190 мг/дл) у взрослых или 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) у детей (включая подростков до 18 лет [1]. Важна оценка сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и семейного анамнеза.

При подозрении на СГХС необходимо выполнение генетического обследования (выявление мутаций, вставок, делеций в генах LDLR, APOB, PCSK9):

Тест 01.02.05.260. Комплексная диагностика наследственной гиперхолестеринемии (гены LDLR, APOB, PCSK9)

Тест 01.02.15.1235. Диагностика семейной гиперхолестеринемии (ген LDLR)

Тест 01.02.15.865. Исследование 26-го экзона гена APOB100

Тест 01.02.05.285. Исследование 6 экзонов гена PCSK9

Наиболее точным методом генетической диагностики является тест 01.02.05.710. Полногенный NGS анализ при семейной гиперхолестеринемии (гены LDLR, APOB, PSCK9, LDLRAP1)

Причинная мутация в генах-кандидатах может быть обнаружена у 60–80% пациентов с клинически доказанной гиперхолестеринемией. У 20-40% пациентов с гиперлипидемией не выявляются моногенные мутации, характерные для СГХС. У значительной части пациентов, у которых на основании лабораторных и клинических данных диагностирована семейная гиперхолестеринемия, но не выявлены мутации, вызывающих заболевание, вероятно, имеет место полигенная гиперхолестеринемия. Такие пациенты являются носителями полиморфизмов, затрагивающих несколько локусов, связанных с повышенным уровнем холестерина ЛПНП. В этом случае рекомендовано выполнение теста 01.02.05.1740. Полигенный индекс семейной гиперхолестеринемии

Перед назначением статинов для минимизации риска побочных эффектов, связанных с назначением данной группы препаратов, рекомендуется выполнение теста 01.02.05.700 Исследование фармакогенетики статинов c развернутым заключением (гены SLCO1B1, ABCG2, CYP2C9)

Скрининг

Рекомендуется проводить целевой скрининг на СГХС среди следующих лиц [1]:

• лица с индивидуальным и/или семейным анамнезом ГХС (ОХС > 7,5 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4,9 ммоль/л у взрослых или ОХС > 6,7 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 3,5 ммоль/л у детей);

• лица с индивидуальным анамнезом раннего (у мужчин < 55 лет; у женщин < 60 лет) развития ССЗ атеросклеротического генеза;

• лица с кожными/сухожильными ксантомами или периорбитальными ксантелазмами