Семейная гиперхолестеринемия: этиология, патогенез, клиническая картина, диагностика

Определение

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) является самым распространённым генетическим метаболическим заболеванием и характеризуется аномальным повышенным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в сыворотке крови с рождения, что со временем может привести к раннему развитию атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений (ССО), высокому риску преждевременной смерти. СГХС - преимущественно моногенное заболевание с преобладающим аутосомно-доминантным типом наследования. Различают гетерозиготную и гомозиготную СГХС.

Лабораторно СГХС характеризуется повышением общего холестерина и ХС-ЛПНП:

• ОХС > 7.5 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4.9 ммоль/л у взрослых

• ОХС > 6.7 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4.0 ммоль/л у детей

Чаще всего заболевание длительные годы протекает бессимптомно и зачастую манифестирует в виде ишемической болезни сердца (ИБС), в частности инфаркта миокарда, или внезапной смерти. Однако есть несколько внешних признаков, характерных для СГХС, таких как ксантомы, ксантелазмы и липидная дуга роговицы (см. ниже).

Эпидемиология

Частота гетерозиготной СГХС (геСГХС) составляет 1:250-350 и даже может быть выше (вплоть до 1:76-90 в популяциях с высокой распространенностью близкородственных браков). Частота гомозиготной СГХС (гоСГХС) составляет в среднем 1:300,000 (варьирует от 1:160,000 до 1:1,000,000).

Согласно экспертным данным, до 90% СГХС являются не выявленными и не диагностированными. По всей вероятности, в мире имеется более 15 млн человек с СГХС, но выявлено только 10 % из них и адекватное лечение проводится только у 5 %

Согласно рекомендациям Европейского общества атеросклероза, скрининг на содержание холестерина должен быть проведен всем лицам в популяции до достижения ими возраста 20 лет. В случае семейного анамнеза СГХС или раннего развития ИБС, определение уровня общего холестерина сыворотки проводится, начиная с возраста 2 лет.

Этиология и патогенез

Развитие СГХС обусловлено мутациями генов, участвующих в метаболизме липопротеинов, что приводит к недостаточному захвату ХС-ЛПНП из кровотока, либо повышению деградации ЛПНП-рецептора.

В настоящее время известен ряд генов, являющихся причиной аутосомных форм СГХС, и до 50 локусов с полиморфизмами, способствующими полигенной предрасположенности к повышению уровня ХС-ЛПНП .

Самая частая генетическая причина СГХС – мутация в гене ЛПНП-рецептора (LDLR), который расположен главным образом на поверхности гепатоцитов и играет ключевую роль в связывании и выведении из кровотока циркулирующих ЛПНП-частиц. На сегодняшний день известно более 2000 мутаций LDLR, способных нарушить функцию рецептора и вызывать развитие СГХС. Мутации в гене LDLR обуславливают от 85 до 90% случаев СГХС.

Вторая по частоте причина – мутация в гене аполипопротеина В (APOB), кодирующего аполипопротеин В100, входящий в состав ЛПНП-частиц и ответственный за связывание ЛПНП с LDLR. В результате изменений в гене половина ЛПНП-частиц не способна связаться с LDLR. Мутации гена APOB обуславливают от 5 до 10% случаев СГХС. Показано, что носители мутаций гена LDLR имеют более высокий уровень ОХС и ХС-ЛПНП и более выраженные проявления атеросклероза артерий, чем носители мутаций гена APOB.

Третий ген, мутации в котором способны приводить к развитию СГХС, – это ген PCSK9, кодирующий пропротеин конвертазу субтилизин/кексин тип 9, участвующую в разрушении LDLR. Мутации, приводящие к усилению функциональной активности PCSK9, вызывают ускоренную деградацию LDLR, в результате чего уменьшается количество рецепторов на поверхности клетки и нарушается захват ЛПНП. Мутации гена PCSK9 встречаются менее чем в 5% случаев СГХС. 

Мутации в генах LDLRAP1, ABCG5, ABCG8, CYP7A1 имеют рецессивный тип наследования и клинически проявляются только как гомозиготная форма СГХС. Редкие варианты СГХС могут быть вызваны мутациями в генах STAP1, LIPA и PNPLA5.

Таблица 1. Гены, ассоциированные с семейной гиперхолестеринемией

ген	белок	хромосомная локализация	MIM	количество мутаций	комментарии
аутосомно ко-доминантый тип наследования*
LDLR	рецептор к ЛНП	19p13.2 (18)	143890, 606945	>2,000	наиболее частая причина СГХС
APOB	аполипопротеин B100	2p24.1 (29)	144010, 107730	32	обычно ассоциированы с менее тяжелым фенотипом, чем мутации LDLR
PCSK9	пробелок конвертаза субтилизин/ кексин типа 9	1p32.3 (13)	603776, 607786	23	мутации с приобретением функции вызывают СГХС, тогда как мутации с потерей функции вызывают снижение уровня холестерина ЛНП.
аутосомно-доминантый тип наследования
APOB	аполипопротеин B100	19q13.32 (6)	107741	1	внутрирамочная делеция Leu167 была обнаружена у лиц с фенотипом СГХС
STAP1	сигнал-передающий адапторный белок 1	4q13.2 (10)	604298	4	мутации чрезвычайно редки
аутосомно-рецессивный тип наследования
LDLRAP1	адапторный белок 1 для LDLR	1p36.11 (15)	603813, 605747	17	У лиц с двумя мутациями наблюдается аутосомно-рецессивная ГХС и часто более мягкий фенотип, чем у лиц с двумя мутациями LDLR; гетерозиготы часто ни имеют липидных нарушений
ABCG5	стеролин 1	2p21 (15)	210250, 605459	2	Мутации вызывают ситостеролемию; сложная гетерозиготная мутация была обнаружена у ребёнка с ГХС
ABCG8	стеролин 2	2p21 (14)
LIPA	лизосомальная кислая липаза	10q23.31 (10)	278000, 613497	1	Мутации вызывают болезнь накопления эфиров холестерина (болезнь Вольмана); гомозиготные мутации в месте сплайсинга могут вызывать фенотип, похожий на СГХС.

Семейная гиперхолестеринемия, вызванная мутацией в одном гене, называется моногенной (описана выше). Причинная мутация в генах-кандидатах может быть обнаружена у 60–80% пациентов с клинически доказанной гиперхолестеринемией. У 20-40% пациентов с гиперлипидемией не выявляются моногенные мутации, характерные для СГХС. У значительной части пациентов, у которых на основании лабораторных и клинических данных подозревается семейная гиперхолестеринемия, но не выявлены мутации, вызывающие заболевание, вероятно, имеет место полигенная гиперхолестеринемия. Такие пациенты являются носителями полиморфизмов, затрагивающих несколько локусов, связанных с повышенным уровнем холестерина ЛПНП.

Другие редкие генотипы, которые могут встречаться, - это сложная гетерозиготность (разные мутации в каждом аллеле) или двойная гетерозиготность (мутации в двух аллелях двух разных генов). Эти редкие генотипы обычно приводят к гораздо более тяжелому фенотипу.

Уровень общего холестерина (ОХС) у пациентов с гетерозиготной СГХС обычно составляет 7,5-14 ммоль/л. Развитие ССО происходит преждевременно (<55 лет у мужчин, <60 лет у женщин).

При гомозиготной СГХС, при которой генетический дефект, унаследован от обоих родителей, уровень ОХС - 14-26 ммоль/л. В этом случае тяжелая гиперхолестеринемия приводит к развитию ССО уже в детстве и юности.

Согласно современной концепции развития атеросклероза (липидно-инфильтрационная теория), формирование атеросклеротической бляшки обусловлено поступлением в субэндотелиальное пространство как нативных, так и окисленных (модифицированных) ЛПНП. Чем выше уровень последних в плазме крови, тем интенсивнее протекает этот процесс. Более того, при длительном нахождении ЛПНП в крови вероятность окисления частиц возрастает. Больные СГХС характеризуются длительной экспозицией высокого уровня ЛПНП в кровотоке, что и обусловливает раннее и прогрессирующее развитие атеросклероза.

На развитие атеросклероза, в частности ИБС, у больных СГХС оказывают те же факторы риска, что и у лиц без СГХС: модифицируемые (артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, низкая физическая активность, ожирение) и немодифицируемые факторы (мужской пол, возраст, отягощенность семейного анамнеза по сердечно-сосудистым заболеваниям). Дополнительные факторы риска атеросклероза, помимо гиперхолестеринемии, увеличивают смертность при СГХС.

Клиническая картина

Поскольку СГХС является результатом генетического нарушения, ГХС развивается уже в раннем возрасте и приводит к преждевременному развитии ИБС и других ССО. В связи с тем, что ГХС сама по себе не вызывает никаких жалоб, заболевание длительные годы протекает бессимптомно и зачастую манифестирует в виде инфаркта миокарда или внезапной смерти.

Средний возраст клинических проявлений ИБС у пациентов с геСГХС – до 45 лет у мужчин и до 55 лет у женщин. Примерно у 2% пациентов, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 50 лет, была выявлена СГХС.

Если уровень холестерина ЛНП >10 ммоль/л, то ССО возникают уже во второй декаде жизни и включают не только поражение коронарных артерий, но и поражение каротидных, периферических артерий, аортального клапана и супроаортальной надклапанной области.

гоСГХС манифестирует в значительно более раннем возрасте, чем геСГХС

Пациенты с СГХС, даже при отсутствии ССЗ атеросклеротического генеза относятся к группе высокого риска, а при их наличии – к группе очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

У 30-55% больных СГХС выявляются сухожильные ксантомы (рис 1), которые можно обнаружить в любом возрасте. Ксантомы сухожилий могут появляться на тыльной стороне кистей, локтях и коленях, а также на ахилловых сухожилиях. Тем не менее, эти признаки обычно упускают из виду или обнаруживают ретроспективно, после того как документируется повышенный уровень ХС-ЛПНП. Для больных с гоСГХС характерны также кожные ксантомы (рис 2).

Рис 1. Сухожильные ксантомы кистей (a,b) и ахилловых сухожилий (c,d) у пациентов с гетерозиготной СГХС [2].

 

Рис 2. Кожные ксантомы у пациентов с гомозиготной СГХС [4].

Патогномоничным признаком для СГХС являются липоидная дуга роговицы и ксантелазмы (липидные отложения в области век) (рис 3), выявляемая в возрасте до 45 лет.

Рис 3. Липоидная дуга роговицы (a,b,c) и ксантелазмы (липидные отложения в области век) (d,e) у пациентов с гетерозиготной СГХС [2].

Диагностические критерии семейной гипрхолестеринемии

Существует несколько вариантов критериев для постановки диагноза СГХС: критерии Саймона Брума [6], критерии Голландской сети липидных клиник (DLCN)[7], критерии ICD-10 [2,4], критерии Канадского сообщества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) [8] и другие. Сравнительный анализ критериев можно найти в статье Berberich AJ, Hegele RA [5].

В качестве основных критериев диагностики геСГХС у взрослых рекомендуется использовать критерии DLCN [1].

Для постановки диагноза геСГХС у детей и подростков в возрасте до 16 лет рекомендуется использовать критерии Саймона Брума и/или модифицированные критерии экспертов Европейского общества по атеросклерозу (EAS, 2015), которые могут быть использованы у детей и подростков до 19 лет [1].

Для диагностики гоСГХС у взрослых и детей рекомендуется использовать критерии, предложенные экспертами Европейского общества по атеросклерозу (EAS, 2014) [1].

Также рекомендуется проведение обследования, направленного на исключение причин вторичных гиперлипидемий, у всех лиц с подозрением на СГХС.

Ниже размещены ссылки на все вышеупомянутые критерии:

• Критерии DLCN (Dutch Lipid Clinic Network) для диагностики семейной гиперхолестеринемии
• Критерии Саймона Брума для диагностики семейной гиперхолестеринемии
• Критерии диагностики гетерозиготной СГСХ у детей и подростков
• Критерии диагностики гомозиготной СГСХ
• Критерии ICD-10 для диагностики семейной гиперхолестеринеми

Вторичные причины повышения ЛПНП

Основные заболевания/состояния, а также лекарственные препараты, которые могу обуславливать вторичное повышение ЛПНП:

Нарушение диеты	Насыщенные жиры Транс-жиры Анорексия
Лекарственные препараты	Циклоспорин Диуретики Глюкокортикоиды Амиодарон Иммунодепрессанты Комбинированные оральные контрацептивы Высокоактивная антивирусная терапия при ВИЧ
Заболевания	Холестаз Нефротический синдром Хроническая болезнь почек Сахарный диабет
Нарушения метаболизма	Гипотиреоз Ожирение Синдром Кушинга
Физиологические состояния	Беременность

Лабораторная диагностика

Диагностика нарушений липидного обмена начинается с определения уровня общего холестерина. Если он повышен, необходимо выполнение липидограммы (электрофореза липидных фракций) - тест 01.02.15.1165. Комплексная оценка содержания холестерина и триглицеридов в липидных фракциях методом электрофореза (холестерин и триглицериды по фракциям ЛПВП, ЛОНП, ЛПНП, Lp(a), хиломикроны). Только этот тест позволяет провести классификацию дислипидемий в соответствии с МКБ.

Семейная гиперхолестеринемия может быть заподозрена когда уровень ХС-ЛПНП > 4,9 ммоль/ л (190 мг/дл) у взрослых или 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) у детей (включая подростков до 18 лет [1]. Важна оценка сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и семейного анамнеза.

При подозрении на СГХС необходимо выполнение генетического обследования (выявление мутаций, вставок, делеций в генах LDLR, APOB, PCSK9):

Тест 01.02.05.260. Комплексная диагностика наследственной гиперхолестеринемии (гены LDLR, APOB, PCSK9)

Тест 01.02.15.1235. Диагностика семейной гиперхолестеринемии (ген LDLR)

Тест 01.02.15.865. Исследование 26-го экзона гена APOB100

Тест 01.02.05.285. Исследование 6 экзонов гена PCSK9

Наиболее точным методом генетической диагностики является тест 01.02.05.710. Полногенный NGS анализ при семейной гиперхолестеринемии (гены LDLR, APOB, PSCK9, LDLRAP1)

Причинная мутация в генах-кандидатах может быть обнаружена у 60–80% пациентов с клинически доказанной гиперхолестеринемией. У 20-40% пациентов с гиперлипидемией не выявляются моногенные мутации, характерные для СГХС. У значительной части пациентов, у которых на основании лабораторных и клинических данных диагностирована семейная гиперхолестеринемия, но не выявлены мутации, вызывающих заболевание, вероятно, имеет место полигенная гиперхолестеринемия. Такие пациенты являются носителями полиморфизмов, затрагивающих несколько локусов, связанных с повышенным уровнем холестерина ЛПНП. В этом случае рекомендовано выполнение теста 01.02.05.1740. Полигенный индекс семейной гиперхолестеринемии

Перед назначением статинов для минимизации риска побочных эффектов, связанных с назначением данной группы препаратов, рекомендуется выполнение теста 01.02.05.700 Исследование фармакогенетики статинов c развернутым заключением (гены SLCO1B1, ABCG2, CYP2C9)

Скрининг

Рекомендуется проводить целевой скрининг на СГХС среди следующих лиц [1]:

• лица с индивидуальным и/или семейным анамнезом ГХС (ОХС > 7,5 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4,9 ммоль/л у взрослых или ОХС > 6,7 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 3,5 ммоль/л у детей);

• лица с индивидуальным анамнезом раннего (у мужчин < 55 лет; у женщин < 60 лет) развития ССЗ атеросклеротического генеза;

• лица с кожными/сухожильными ксантомами или периорбитальными ксантелазмами