Цена анализа
28 500 ₽
Срок выполнения:
до 20 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.05.710
Добавить анализ

Полногенный NGS анализ при семейной гиперхолестеринемии (гены LDLR, APOB, PSCK9, LDLRAP1)

Цена анализа
28 500 ₽
Срок выполнения теста:
до 20 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.05.710
Добавить анализ
Показания:
  • Повышение уровня общего холестерина более 7,5 ммоль/л у взрослого, более 6,7 ммоль/л у ребенка
  • Повышение уровня липопротеинов низкой плотности более 4,9 ммоль/л у взрослого, более 4,0 ммоль/л у ребенка
  • Повышение уровня липопротеинов низкой плотности более 7,5 ммоль/л у кого-либо из родственников
  • Наличие сухожильных ксантом или липоидной дуги роговицы, в т.ч. у кого-либо из родственников
  • Ранние (в возрасте до 55 лет у мужчин и до 60 лет у женщин) сердечно-сосудистые заболевания атеросклеротического генеза: ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, в том числе у кого-либо из родственников
  • Подозрение на семейную гиперхолестеринемию
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка, от 2 мл
Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется
Исследуемые показатели:
Последовательность генов LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1
Метод измерения:
Секвенирование следующего поколения (NGS)
Единицы измерения:
Качественное исследование

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) – самое распространенное генетическое заболевание, в большинстве случаев с аутосомно-доминантным типом наследования. СГХС сопровождается значительным повышением холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в кровотоке, в результате чего существенно увеличивается риск сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза. Развитие СГХС обусловлено мутациями генов, участвующих в метаболизме липопротеидов, что приводит к недостаточному захвату ЛПНП из кровотока, либо повышению деградации ЛПНП-рецептора. Манифестация сердечно-сосудистого заболевания у пациентов с СГХС происходит преждевременно (<55 лет у мужчин, <60 лет у женщин) и быстро прогрессирует. В связи с тем, что гиперхолестеринемия сама по себе не вызывает никаких жалоб, заболевание длительные годы протекает бессимптомно и зачастую манифестирует в виде ишемической болезни сердца (ИБС), в частности инфаркта миокарда или внезапной смерти.

Лабораторно СГХС характеризуется повышением общего холестерина > 7.5 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4.9 ммоль/л у взрослых или общего холестерина > 6.7 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4.0 ммоль/л у детей.

Различают гетерозиготную и гомозиготную формы СГХС. Встречаемость гетерозиготной формы - 1 на 300-500 человек, гомозиготной – 1 на 1,000,000 человек.

Пациенты с гетерозиготной формой СГХС имеют 13-кратный риск ССЗ по сравнению с общей популяцией. Гомозиготная форма СГХС встречается редко, но, тем не менее, представляет существенную опасность для жизни пациента: возраст возникновения сердечно-сосудистого события и/или аортального стеноза приходится на первые 20 лет. Средняя продолжительность жизни при гомозиготной форме СГХС обычно не превышает 30 лет. Однако своевременная постановка диагноза СГХС и инициация лечения кардинально снижает риск развития ССЗ у таких пациентов.

Несмотря на большую распространенность мутации идентифицируют лишь в 80% случаев СГХС. Среди них в 85-90% случаев определяется мутация в гене рецептора ЛПНП (LDLR), в 5-10% - в гене APOB, менее 5% в гене PCSK9, и менее, чем в 1% - в гене LDLRAP1.

Самая частая генетическая причина СГХС - мутация в гене рецептора липопротеидов низкой плотности (LDLR, или ЛПНП-рецептор), который расположен главным образом на поверхности гепатоцитов и играет ключевую роль в связывании и элиминации из кровотока ЛПНП. На сегодняшний день известно более 1600 мутаций LDLR, способных нарушить функцию рецептора и вызывать развитие СГХС.

Метод NGS не позволяет выявлять 10% мутаций в данном гене – протяженных делеций и инсерций.

Вторая по частоте причина — мутация в гене APOB. Большинство патогенных мутаций APOB относятся к миссенс-мутациям в рецептор-связывающем домене APOB100. В результате данной мутации измененный APOB100 снижает аффинность ЛПНП-рецептора к ЛПНП крови, что приводит к недостаточной их утилизации и повышенному отложению в тканях и сосудах.

Третий ген, мутации в котором способны приводить к развитию СГХС, — это ген PCSK9. Главной функцией PCSK9 является связывание и последующее разрушение ЛПНП-рецептора. Патогенные мутации вызывают усиление функции PCSK9 и ускоренную деградацию ЛНП-рецепторов. В результате этого количество ЛНП-рецепторов уменьшается, что приводит к повышению концентрации ЛПНП в кровотоке.

Мутации гена LDLRAP1 (кодирует адапторный белок 1 для LDLR) обуславливают менее 1% случаев СГХС. Они имеют рецессивный тип наследования и клинически проявляются только при гомозиготных формах или при сложных гетерозиготных формах СГХС.

В качестве основных критериев диагностики СГХС рeкомендуется использовать критерии Голландской сети клиник по лечению липидных нарушений (DLCN — Dutch Lipid Clinic Network) и британские критерии Simon Broome. В соответствии с ними оценивается персональный и семейный анамнез ранних ССЗ, фенотипические проявления СГХС, наличие мутаций в генах LDLR, APOB100 и PCSK9. Сумма полученных баллов позволяет определить вероятность СГХС от возможной до определенной. Данные критерии обладают достаточно высокой чувствительностью и специфичностью при определенной СГХС: мутация в таком случае обнаруживается у 60–80% пациентов. Однако 25–30% генетически подтвержденных случаев СГХС приходится на вероятный критериальный диагноз (6–8 баллов по DLCN).

Гомозиготная форма СГХС у взрослых и детей устанавливается на основании модифицированных критериев Европейского общества по атеросклерозу (EAS).

Данное исследование позволяет идентифицировать мутации в генах LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1.

Интерпретация:

  • Диагностика СГХС основана на выявлении мутации в гене LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1. Выявление гетерозиготной аберрации в генах LDLR, APOB, PCSK9 подтверждает диагноз гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии. Выявление двух мутаций в транс-положении или гомозиготной мутации подтверждает диагноз гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии.

  • Отсутствие мутаций в генах LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1 не исключает диагноз семейной гиперхолестеринемии.

Цена анализа
28 500 ₽
Использованная литература:

1) Ежов М.В., Бажан С.С., Ершова А.И. и др. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО СЕМЕЙНОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ. Атеросклероз. 2019;15(1):58-98

2) Berberich, A.J., Hegele, R.A. The complex molecular genetics of familial hypercholesterolaemia. Nat Rev Cardiol 16, 9–20 (2019). https://doi.org/10.1038/s41569-018-0052-6

3) Defesche, J., Gidding, S., Harada-Shiba, M. et al. Familial hypercholesterolaemia. Nat Rev Dis Primers 3, 17093 (2017). https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.93

4) Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019 Jun 18;139(25):e1082-e1143. doi: 10.1161/CIR.0000000000000625

Похожие материалы

Электрофорез основных липопротеинов с расчетом содержания холестерина
Код ПМУ:
01.02.15.1160
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Исследование уровня аполипопротеина (апо-А1)
Код ПМУ:
01.02.15.1675
Ср. срок выполнения теста:
6 рабочих дней
Индекс дислипидемии AпoВ/AпoА1
Код ПМУ:
01.02.15.1690
Ср. срок выполнения теста:
6 рабочих дней
Исследование уровня аполипопротеина В100 (апо-В)
Код ПМУ:
01.02.15.1680
Ср. срок выполнения теста:
6 рабочих дней
Меню