Криопирин-ассоциированные периодические синдромы

Оглавление

Определение и классификация

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Cryopyrin-Аssociated Рeriodic Syndromes, CAPS, криопиринопатии) – наследственные моногенные аутовоспалительные заболевания, характеризующиеся хроническим рецидивирующим течением, лихорадкой, рецидивирующими кожными высыпаниями по типу крапивницы, офтальмологической патологией (конъюнктивит, увеит), широким спектром поражения суставов – от артралгий до персистирующего артрита, вовлечением центральной и периферической нервной системы, в некоторых случаях - развитием нейросенсорной тугоухости, амилоидоза (у 20-40% больных) и почечной недостаточности.

Известны 3 формы CAPS, которые представляют собой различные по степени тяжести клинические варианты одного заболевания:

1) семейный холодовой аутовоспалительный синдром / семейная холодовая крапивница (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome/Familial Cold Urticaria, FCAS/FCU)
2) синдром Макл–Уэлса (Muckle–Wells Syndrome, MWS)

3) хронический младенческий нервно-кожно-суставной синдром/ младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (Chronic Infantile Onset Neurologic Cutneous Articular/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease – CINCA/NOMID)
FCAS, MWS и CINCA/NOMID были описаны в разное время и ранее считались самостоятельными нозологическими единицами. Однако, после того, как были выявлены общие патогенетические механизмы и генетическая основа этих заболеваний, их объединили в одну группу – криопиринопатии. При этом FCAS – легкая форма с благоприятным прогнозом, MWS протекает тяжелее с возможностью развития необратимых изменений в некоторых органах (тугоухость, амилоидоз), а CINCA/NOMID – наиболее тяжелый вариант при котором устойчивое воспаление быстро приводит к необратимым изменениям в большинстве органов и систем организма.

Эпидемиология

Распространенность CAPS в зависимости от варианта и региона проживания различается, но в целом составляет 1– 3 случая на 1 000 000. По данным регистра EUROFEVER, полученным из 32 стран, в мире зарегистрировано около 150 пациентов с CAPS. В США распространенность CAPS составляет около 1:1 000 000. Во Франции частота встречаемости MWS составляет 1: 360 000. Частота заболевания в России неизвестна.

Этиология и патогенез

Криопиринопатии обусловлены мутациями гена NLRP3, кодирующего криопирин. Ген NLRP3 (CIAS1) локализован на длинном плече 1-й пары хромосом (1q44) и экспрессируется в полиморфноядерных лейкоцитах, моноцитах и хондроцитах. В настоящее время идентифицированы 111 мутаций в гене NLRP3, приводящих к развитию криопиринопатий.

Криопиринопатии наследуются по аутосомно-доминантному типу, передаются одним из родителей – носителем аномальной копии гена. Риск передачи мутировавшей копии гена и болезни от родителя-носителя составляет 50%.

Криопирин входит в семейство внутриклеточных NOD-подобных рецепторов (NLR). Образует олигомеры молекул в виде цепочки из небольшого числа одинаковых составных звеньев и связывается с адаптерным белком ASC. Криопирин – основной компонент NLRP3-инфламмасомы – цитоплазматического белкового комплекса, запускающего воспалительную реакцию при контакте фагоцитов с микроорганизмами. При криопирин-ассоциированных периодических синдромах мутации в гене NLRP3 приводят к постоянной избыточной продукции ИЛ-1b, тогда как в норме его синтез увеличивается только в ответ на инфекцию.


Этиология и патогенез Криопиринопатии

Клиническая картина

Для всех криопиринопатий характерно:

  • раннее начало (на первом году жизни, иногда – позже);
  • наличие рецидивирующей или постоянной лихорадки, уртикариаподобной сыпи, поражения суставов различной степени, конъюнктивита и головной боли;
  • сыпь – наиболее ранний и постоянный признак криопиринопатий. У большинства пациентов сыпь появляется уже при рождении или вскоре после него. В некоторых случаях MWS и FCAS сыпь может появиться в более позднем возрасте. Макулопапулярная, напоминающая крапивницу, сыпь покрывает все тело и усиливается в периоды воспалительных атак.

Рис 2. Сыпь, характерная для криопирин-ассоциированных синдромов [5]


Рис 2. Сыпь, характерная для криопирин-ассоциированных синдромов [5]

Семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS/FCU)

Характеризуется появлением сыпи, артралгий, конъюнктивита и лихорадки после воздействия холода. FCAS отличается от других наследственных синдромов периодической лихорадки наличием четкого провоцирующего фактора – холода, ранним началом (обычно до шестимесячного возраста) и небольшой продолжительностью эпизодов – менее 24 часов. У одних пациентов симптомы появляются после серьезного переохлаждения (например, в холодные ветреные дни), а у других – после совсем незначительных воздействий (употребление холодной пищи или напитков, плавание, пребывание вблизи кондиционера). Симптомы появляются через 1–2 часа после воздействия холода. Средняя длительность приступа – 12 часов (от 30 минут до 72 часов), у 94% пациентов большинство приступов заканчивается менее чем за 24 часа. Случаи амилоидоза при FCAS исключительно редки (2–4%).

Синдром Макл–Уэлса (MWS)

Это более тяжелый вариант криопиринопатии, при котором помимо сыпи, лихорадки и конъюнктивита, в период воспалительных атак отмечается артрит и боль в животе. У части пациентов с возрастом развивается сенсорная тугоухость. Воспалительные атаки при синдроме Макл–Уэлса длятся 24–72 часа и чаще всего провоцируются холодом, сыростью, стрессом, физическими нагрузками или неизвестными факторами. При этом связь приступов с воздействием холода не так очевидна, как при FCAS. Суставной синдром при MWS может варьировать от непродолжительных артралгий до полиартритов с вовлечением, как правило,  крупных суставов. Нейросенсорная тугоухость развивается у 50–70% пациентов, обычно в подростковом возрасте.  После нескольких лет заболевания у 20–40% больных MWS развивается системный амилоидоз.

Хронический младенческий нервно-кожно-суставной синдром/ младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (CINCA/NOMID)

Это наиболее тяжелая форма криопиринопатий, характеризующаяся персистирующим выраженным воспалением с поражением кожи, костей, суставов и ЦНС. CINCA/NOMID дебютирует и протекает независимо от провоцирующих факторов.

В отличие от других синдромов периодической лихорадки, при синдроме CINCA/NOMID лихорадка присутствует практически ежедневно, нередко с первых дней жизни, или же могут отмечаться непродолжительные, но очень частые эпизоды лихорадки. Также постоянным симптомом является уртикароподобная сыпь, которая может менять локализацию, быть более или менее выраженной, но присутствует практически все время от начала заболевания.

Поражение ЦНС у пациентов с синдромом CINCA/NOMID характеризуется развитием хронического асептического менингита, вызванного нейтрофильной инфильтрацией мозговых оболочек, который проявляется, в первую очередь, головными болями и раздражительностью. В дальнейшем присоединяются симптомы повышения внутричерепного давления (отек дисков зрительных нервов, наружная и внутренняя гидроцефалия, атрофия мозга). У 75% детей с синдромом CINCA/NOMID формируется нейросенсорная тугоухость. Нередко дети отстают в умственном развитии и страдают от симптоматической эпилепсии.         

Стойкие изменения суставов появляются в течение первых лет жизни в виде полиартрита с симметричным поражением крупных суставов. Характерен усиленный рост метафизов и эпифизов длинных трубчатых костей, надколенника, а также ускорение оссификации ядер окостенения, что приводит к серьезным деформациям и контрактурам в конечностях, нарушению их функции и болевому синдрому.

Поражение глаз при синдроме CINCA/NOMID характеризуется конъюнктивитом, передним (50%) или задним (20%) увеитом, атрофией зрительного нерва (25%).

Больные имеют дизморфические особенности: седловидную переносицу, макроцефалию, нависающий лоб, низкий рост с короткими утолщенными конечностями. Нередко определяется увеличение лимфатических узлов и селезенки.  

АА-амилоидоз является основным осложнением и причиной гибели пациентов; у 20% 15 больных он развивается к 20 годам.

Рис 3. Характерный лицевой дисморфизм (а) и изменения суставов (б) у больного младенческим периодическим мультисистемным воспалительным заболеванием [5]

Рис 3. Характерный лицевой дисморфизм (а) и изменения суставов (б) у больного младенческим периодическим мультисистемным воспалительным заболеванием [5]

Диагностические критерии

1. Клинические диагностические/классификационные критерии криопиринопатий (CAPS) Eurofever/PRINTO 2015 г. [2]


Наличие признака:

Баллы

Уртикарная сыпь

25

Нейросенсорная тугоухость

25

Конъюнктивит

10

Отсутствие признака:

Баллы

Эксудативный фарингит

25

Боли в животе

15

Пограничное значение (cut-off)

≥ 52


Оцениваемые клинические признаки должны быть связаны с типичной атакой CAPS (применение данных критериев возможно только после исключения интеркуррентных инфекций и коморбидных заболеваний). Критерии оцениваются путем суммирования баллов при наличии или отсутствии клинического признака, пороговым значением для постановки диагноза CAPS является сумма ≥ 52 баллов.


2. Классификационные критерии криопиринопатий (CAPS) Eurofever/PRINTO 2019 г. при наличии молекулярно-генетического исследования [3]

Наличие подтверждающего генотипа* NLRP3 + как минимум одного из критериев ИЛИ

при отсутствии подтверждающего генотипа NLRP3** необходимо наличие как минимум двух критериев из нижеперечисленных:

  • Уртикарная сыпь

  • Покраснение глаз (конъюнктивит, эписклерит, увеит)

  • Нейросенсорная тугоухость

Комментарии:

*Патогенные или вероятно патогенные варианты (гетерозиготные при аутосомно- доминантном типе наследования болезни).

**Варианты неопределенной клинической значимости (VUS). Доброкачественные или вероятно доброкачественные варианты исключаются.

Пациент с подтвержденным повышением острофазовых показателей воспаления (СОЭ, или СРБ, или SAA) четко коррелирующих с клиническими проявлениями заболевания при тщательном исключении возможных маскирующих болезней (онкологические, инфекционные, аутоиммунные и другие врожденные аномалии иммунного ответа), при длительности анамнеза заболевания не менее 6 мес. может расцениваться как пациент с наследственной периодической лихорадкой (в данном случае – CAPS).

Лабораторная диагностика

В период воспалительных атак в крови повышаются уровни острофазовых показателей (лейкоциты, СОЭ, СРБ), тогда как аутоантитела (РФ, АНФ и др.) отсутствуют. При синдроме CINCA/NOMID может также отмечаться анемия, повышение уровня эозинофилов в крови и спинномозговой жидкости, гиперглобулинемия. Золотым стандартом является генетическое исследование, подтверждающее наличие мутаций в гене NLRP3.

Тест 01.02.15.1620. Исследование при криопирин-ассоциированных периодических синдромах (ген NLRP3)

Литература

  1. Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках).Клинические рекомендации Ассоциации детских ревматологов и Ассоциации медицинских генетиков, 2023 г.
  2.  Federici S, Sormani MP, Ozen S et al. Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and Eurofever Project. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis. 2015 May;74(5):799-805. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206580
  3. Gattorno M, Hofer M, Federici S et al. Eurofever Registry and the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO). Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019 Aug;78(8):1025-1032. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215048
  4. Twilt, M., Benseler, S.M. (2019). Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes (CAPS). In: Efthimiou, P. (eds) Auto-Inflammatory Syndromes. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-319-96929-9_8
  5. А. Л. Козлова, О. В. Барабанова, М. П. Калинина, А. Ю. Щербина. Аутовоспалительные синдромы в педиатрии (обзор литературы и собственные клинические наблюдения). Педиатрия Онкогематология № 10 (111) / 2015

Анализы
Код теста
01.02.15.1620
Стоимость
Срок выполнения
до 6 рабочих дней
В корзину

Похожие материалы

Меню