Полногенное молекулярно-генетическое исследование при наследственных формах бокового амиотрофического склероза (ген SOD1)

Боковой амиотрофический склероз (БАС) - хроническое прогрессирующее идиопатическое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся поражением периферических двигательных нейронов передних рогов спинного мозга, двигательных ядер ствола мозга, а также центральных мотонейронов и боковых столбов спинного мозга, что приводит к утрате произвольной мышечной функции. Симптомы заболевания могут различаться по степени выраженности, включая, как правило, мышечную слабость и атрофию, а также фасцикуляции, эмоциональную лабильность и слабость дыхательной мускулатуры. Распространенность БАС составляет 5-7 человек на 100 000 населения, заболеваемость в среднем колеблется в пределах 0,86 до 2,5 на 100 000 человек в год. На данный момент этиопатогенез заболевания не до конца ясен, однако генетическая причина обнаруживается в 11-16% случаев спорадического и 62-68% семейного БАС. Всего исследователями было обнаружено чуть более 50 генов, аберрации в которых вызывают БАС. Наиболее частыми являются аберрации в генах SOD1, C9ORF72, FUS и TARDBP.

Первым описанным геном, ассоциированным с развитием бокового амиотрофического склероза, был ген SOD1, кодирующий супероксиддисмутазу 1 [Cu/Zn]. На данный момент в гене обнаружено около 185 вариантов БАС-индуцирующих аберраций, большинство из которых миссенс-мутации, а самым распространенным является вариант D90A. При этой аберрации в гене SOD1 обнаруживаются в 15-30% случаев семейного БАС и примерно в 2% случаев спорадического БАС. В 50-80% случаев аберрации в гене SOD1 приводят к снижению активности супероксиддисмутазы. Однако недавние исследования свидетельствуют о том, что тяжесть заболевания не коррелирует с снижением активности фермента, что позволило предположить другие механизмы развития заболевания. Конформационные и функциональные изменения в патогенном белке могут приводить как к оксидативному стрессу, так и к эксайтотоксичности, митохондриальной дисфункции и даже приобретению белками прионных свойств, из-за чего формируются внутриклеточные белковые агрегаты, которые нарушают аксональный транспорт и ведут к нейрональной гибели.

Фенотип, длительность заболевания и тяжесть проявлений значительно варьирует в зависимости от конкретной точечной аберрации, возникающей в гене. Стремительная скорость прогрессии и меньшая выживаемость характерны для вариантов A4V, H43R, L84V, G85R N86S и G93A. У пациентов же с вариантами e G93C, D90A, и H46R ожидается большая продолжительность жизни. В среднем манифестация заболевания у пациентов с вовлечением данного гена происходит, как правило, до 40 лет. В зависимости от конкретной аберрации, изменения в гене могут наследоваться аутосомно-доминантно с полной пенетрантностью, аутосомно-доминантно с неполной пенетрантностью, и аутосомно-рецессивно с компаундной гетерозиготностью. Кроме того, изменения в гене SOD1 могут обуславливать ряд других неврологических нарушений, таких как прогрессирующая мышечная атрофия и надъядерный паралич, доброкачественная фокальная амиотрофия, мозжечковая атаксия и фронтотемпоральная деменция.

Интерпретация

Диагностика БАС основана на обнаружении точечных аберраций в 1, 2, 3, 4, 5 экзонах гена SOD1, располагающегося на длинном плече 21 хромосомы, и кодирующего белок супероксиддисмутазу 1. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с полной пенетрантностью, аутосомно-доминантно с неполной пенетрантностью и аутосомно-рецессивно с компаундной гетерозиготностью, то есть различные мутации характеризуются различным риском передачи потомкам. Прослеживается зависимость клинической симптоматики от конкретной аберрации в гене SOD1: стремительная скорость прогрессии, раннее начало и меньшая выживаемость характерны для вариантов A4V, H43R, L84V, G85R N86S и G93A, у пациентов же с вариантами e G93C, D90A, и H46R ожидается большая продолжительность жизни.

Обнаружение аберраций проводится методом секвенирования гена SOD1 в цельной крови.

• Отсутствие аберраций в гене SOD1 не исключает диагноза бокового амиотрофического склероза, а лишь исключает соответственную наследуемую форму. Для исключения диагноза семейного БАС требуется развернутое исследование других генов, вовлеченных в патологический процесс. Для исключения спорадического БАС необходима консультация невролога с оценкой клинической картины заболевания и использования инструментальных методов.

• Обнаружение аберраций в гене SOD1 позволяет подтвердить наследственный боковой амиотрофический склероз и может использоваться для постановки клинически достоверного лабораторно подтвержденного БАС по критериям El Escorial (пересмотр от 2015 года). При отсутствии выраженной клинической картины возможно носительство аутосомно-рецессивного или аутомосно-доминантного с неполной пенетрантностью патогенного варианта с возможностью передать его потомкам.