Цена анализа
5 000 ₽
Срок выполнения:
до 6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.1145
Добавить анализ

Полногенное молекулярно-генетическое исследование при наследственных формах бокового амиотрофического склероза (ген SOD1)

Цена анализа
5 000 ₽
Срок выполнения теста:
до 6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.1145
Добавить анализ
Показания:
  • Подозрение на спорадические и семейные формы БАС;
  • Стратификация риска у родственников пациентов, имеющих данную мутацию, в том числе выявление пресимптоматических больных;
  • Дифференциальная диагностика с другими заболеваниями моторного нейрона;
  • Семейное консультирование, планирование беременности у пациентов-носителей мутации в гене SOD1.
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка, от 2 мл
Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется. Исследование проводится натощак (не принимать пищу 3 часа до исследования, можно пить воду).
Исследуемые показатели:
Обнаружение патогенных вариантов в 1, 2, 3, 4, 5 экзонах гена SOD1
Метод измерения:
Секвенирование
Единицы измерения:
Качественное исследование

Боковой амиотрофический склероз (БАС) - хроническое прогрессирующее идиопатическое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся поражением периферических двигательных нейронов передних рогов спинного мозга, двигательных ядер ствола мозга, а также центральных мотонейронов и боковых столбов спинного мозга, что приводит к утрате произвольной мышечной функции. Симптомы заболевания могут различаться по степени выраженности, включая, как правило, мышечную слабость и атрофию, а также фасцикуляции, эмоциональную лабильность и слабость дыхательной мускулатуры. Распространенность БАС составляет 5-7 человек на 100 000 населения, заболеваемость в среднем колеблется в пределах 0,86 до 2,5 на 100 000 человек в год. На данный момент этиопатогенез заболевания не до конца ясен, однако генетическая причина обнаруживается в 11-16% случаев спорадического и 62-68% семейного БАС. Всего исследователями было обнаружено чуть более 50 генов, мутации в которых вызывают БАС. Наиболее частыми являются мутации в генах SOD1, C9ORF72, FUS и TARDBP.

Первым описанным геном, ассоциированным с развитием бокового амиотрофического склероза, был ген SOD1, кодирующий супероксиддисмутазу 1 [Cu/Zn]. На данный момент в гене обнаружено около 185 вариантов БАС-индуцирующих мутаций, большинство из которых миссенс-мутации, а самым распространенным является вариант D90A. При этом мутации в гене SOD1 обнаруживаются в 15-30% случаев семейного БАС и примерно в 2% случаев спорадического БАС. В 50-80% случаев мутации в гене SOD1 приводят к снижению активности супероксиддисмутазы. Однако недавние исследования свидетельствуют о том, что тяжесть заболевания не коррелирует с снижением активности фермента, что позволило предположить другие механизмы развития заболевания. Конформационные и функциональные изменения в мутантном белке могут приводить как к оксидативному стрессу, так и к эксайтотоксичности, митохондриальной дисфункции и даже приобретению белками прионных свойств, из-за чего формируются внутриклеточные белковые агрегаты, которые нарушают аксональный транспорт и ведут к нейрональной гибели.

Фенотип, длительность заболевания и тяжесть проявлений значительно варьирует в зависимости от конкретной точечной мутации, возникающей в гене. Стремительная скорость прогрессии и меньшая выживаемость характерны для вариантов A4V, H43R, L84V, G85R N86S и G93A. У пациентов же с вариантами e G93C, D90A, и H46R ожидается большая продолжительность жизни. В среднем манифестация заболевания у пациентов с вовлечением данного гена происходит, как правило, до 40 лет. В зависимости от конкретной мутации, изменения в гене могут наследоваться аутосомно-доминантно с полной пенетрантностью, аутосомно-доминантно с неполной пенетрантностью, и аутосомно-рецессивно с компаундной гетерозиготностью. Кроме того, изменения в гене SOD1 могут обуславливать ряд других неврологических нарушений, таких как прогрессирующая мышечная атрофия и надъядерный паралич, доброкачественная фокальная амиотрофия, мозжечковая атаксия и фронтотемпоральная деменция.

Интерпретация

Диагностика БАС основана на обнаружении точечных мутаций в 1, 2, 3, 4, 5 экзонах гена SOD1, располагающегося на длинном плече 21 хромосомы, и кодирующего белок супероксиддисмутазу 1. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с полной пенетрантностью, аутосомно-доминантно с неполной пенетрантностью и аутосомно-рецессивно с компаундной гетерозиготностью, то есть различные мутации характеризуются различным риском передачи потомкам. Прослеживается зависимость клинической симптоматики от конкретной мутации в гене SOD1: стремительная скорость прогрессии, раннее начало и меньшая выживаемость характерны для вариантов A4V, H43R, L84V, G85R N86S и G93A, у пациентов же с вариантами e G93C, D90A, и H46R ожидается большая продолжительность жизни.

Обнаружение мутации проводится методом секвенирования гена SOD1 в цельной крови.

  • Отсутствие мутаций в гене SOD1 не исключает диагноза бокового амиотрофического склероза, а лишь исключает соответственную наследуемую форму. Для исключения диагноза семейного БАС требуется развернутое исследование других генов, вовлеченных в патологический процесс. Для исключения спорадического БАС необходима консультация невролога с оценкой клинической картины заболевания и использования инструментальных методов.

  • Обнаружение мутаций в гене SOD1 позволяет подтвердить наследственный боковой амиотрофический склероз и может использоваться для постановки клинически достоверного лабораторно подтвержденного БАС по критериям El Escorial (пересмотр от 2015 года). При отсутствии выраженной клинической картины возможно носительство аутосомно-рецессивной или аутомосно-доминантной с неполной пенетрантностью патогенной мутации с возможностью передать ее потомкам.


Теги:
Боковой амиотрофический склероз, склероз, спинной мозг, атрофия, миопатия, БАС, болезнь Лу Герига, болезнь Шарко, amyotrophic lateral sclerosis, ALS, Charcot disease, Lou Gehrig's disease, SOD1, СОД ,
Цена анализа
5 000 ₽
Использованная литература:

1) Боковой амиотрофический склероз и другие болезни двигательного нейрона (БАС/БДН). Клинические рекомендации МЗ РФ.

2) Алексеева Т.М., Стучевская Т.Р., Демешонок В.С. Боковой амиотрофический склероз: механизмы патогенеза и новые подходы к фармакотерапии (обзор литературы). Нервно-мышечные болезни. 2018;8(4):12-18. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2018-8-4-12-18

3) Горбач A.Н., Сквoрцoв В.В., Скворцова Е.М., Сабанов А.В. (2019). Диагностика и лечение бокового амиотрофического склероза. Современная терапия в психиатрии и неврологии, (1), 26-31.

4) Бакулин И.С., Закройщикова И.В., Супонева Н.А., Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз: клиническая гетерогенность и подходы к классификации. Нервно-мышечные болезни. 2017;7(3):10-20. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2017-7-3-10-20

5) Kaur SJ, McKeown SR, Rashid S. Mutant SOD1 mediated pathogenesis of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Gene. 2016 Feb 15;577(2):109-18. doi: 10.1016/j.gene.2015.11.049

6) Masrori P, Van Damme P. Amyotrophic lateral sclerosis: a clinical review. Eur J Neurol. 2020 Oct;27(10):1918-1929.

Похожие материалы

Меню