Диагностика наследственных форм бокового амиотрофического склероза (SOD1)

Боковой амиотрофический склероз (БАС) - хроническое прогрессирующее идиопатическое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся поражением периферических двигательных нейронов передних рогов спинного мозга, двигательных ядер ствола мозга, а также центральных мотонейронов и боковых столбов спинного мозга, что приводит к утрате произвольной мышечной функции. Симптомы заболевания могут различаться по степени выраженности, включая, как правило, мышечную слабость и атрофию, а также фасцикуляции, эмоциональную лабильность и слабость дыхательной мускулатуры. Распространенность БАС составляет 5-7 человек на 100 000 населения, заболеваемость в среднем колеблется в пределах 0,86 до 2,5 на 100 000 человек в год. На данный момент этиопатогенез заболевания не до конца ясен, однако генетическая причина обнаруживается в 11-16% случаев спорадического и 62-68% семейного БАС. Всего исследователями было обнаружено чуть более 50 генов, мутации в которых вызывают БАС. Наиболее частыми являются мутации в генах SOD1, C9ORF72, FUS и TARDBP.

Первым описанным геном, ассоциированным с развитием бокового амиотрофического склероза, был ген SOD1, кодирующий супероксиддисмутазу 1 [Cu/Zn]. На данный момент в гене обнаружено около 185 вариантов БАС-индуцирующих мутаций, большинство из которых миссенс-мутации, а самым распространенным является вариант D90A. При этом мутации в гене SOD1 обнаруживаются в 15-30% случаев семейного БАС и примерно в 2% случаев спорадического БАС. В 50-80% случаев мутации в гене SOD1 приводят к снижению активности супероксиддисмутазы. Однако недавние исследования свидетельствуют о том, что тяжесть заболевания не коррелирует с снижением активности фермента, что позволило предположить другие механизмы развития заболевания. Конформационные и функциональные изменения в мутантном белке могут приводить как к оксидативному стрессу, так и к эксайтотоксичности, митохондриальной дисфункции и даже приобретению белками прионных свойств, из-за чего формируются внутриклеточные белковые агрегаты, которые нарушают аксональный транспорт и ведут к нейрональной гибели.

Фенотип, длительность заболевания и тяжесть проявлений значительно варьирует в зависимости от конкретной точечной мутации, возникающей в гене. Стремительная скорость прогрессии и меньшая выживаемость характерны для вариантов A4V, H43R, L84V, G85R N86S и G93A. У пациентов же с вариантами e G93C, D90A, и H46R ожидается большая продолжительность жизни. В среднем манифестация заболевания у пациентов с вовлечением данного гена происходит, как правило, до 40 лет. В зависимости от конкретной мутации, изменения в гене могут наследоваться аутосомно-доминантно с полной пенетрантностью, аутосомно-доминантно с неполной пенетрантностью, и аутосомно-рецессивно с компаундной гетерозиготностью. Кроме того, изменения в гене SOD1 могут обуславливать ряд других неврологических нарушений, таких как прогрессирующая мышечная атрофия и надъядерный паралич, доброкачественная фокальная амиотрофия, мозжечковая атаксия и фронтотемпоральная деменция.

Интерпретация

Диагностика БАС основана на обнаружении точечных мутаций в 1, 2, 3, 4, 5 экзонах гена SOD1, располагающегося на длинном плече 21 хромосомы, и кодирующего белок супероксиддисмутазу 1. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с полной пенетрантностью, аутосомно-доминантно с неполной пенетрантностью и аутосомно-рецессивно с компаундной гетерозиготностью, то есть различные мутации характеризуются различным риском передачи потомкам. Прослеживается зависимость клинической симптоматики от конкретной мутации в гене SOD1: стремительная скорость прогрессии, раннее начало и меньшая выживаемость характерны для вариантов A4V, H43R, L84V, G85R N86S и G93A, у пациентов же с вариантами e G93C, D90A, и H46R ожидается большая продолжительность жизни.

Обнаружение мутации проводится методом секвенирования гена SOD1 в цельной крови.

• Отсутствие мутаций в гене SOD1 не исключает диагноза бокового амиотрофического склероза, а лишь исключает соответственную наследуемую форму. Для исключения диагноза семейного БАС требуется развернутое исследование других генов, вовлеченных в патологический процесс. Для исключения спорадического БАС необходима консультация невролога с оценкой клинической картины заболевания и использования инструментальных методов.

• Обнаружение мутаций в гене SOD1 позволяет подтвердить наследственный боковой амиотрофический склероз и может использоваться для постановки клинически достоверного лабораторно подтвержденного БАС по критериям El Escorial (пересмотр от 2015 года). При отсутствии выраженной клинической картины возможно носительство аутосомно-рецессивной или аутомосно-доминантной с неполной пенетрантностью патогенной мутации с возможностью передать ее потомкам.

1. Владыкина А.В., Назаров В.Д., Краснов В.С., Королева Е.И., Федорова П.А., Мошникова А.Н., Мазинг А.В., Лапин С.В., Эмануэль В.Л., Руденко Д.И., Стучевская Ф.Р., Затаковенко С.М., Павлова Т.А., Алексеева Т.М., Голдобин В.В. Исследование диагностической значимости тяжелых цепей нейрофиламентов в цереброспинальной жидкости при боковом амиотрофическом склерозе. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2021
2. Алексеева Т.М., Стучевская Т.Р., Демешонок В.С. Боковой амиотрофический склероз: механизмы патогенеза и новые подходы к фармакотерапии (обзор литературы). Нервно-мышечные болезни 2018
3. P. Masrori and P. Van Damme. Amyotrophic lateral sclerosis: a clinical review. European Journal of Neurology 2020, 27: 1918–1929
4. Nick S. Verber, Stephanie R. Shepheard, Matilde Sassani, Harry E. McDonough, Sophie A. Moore, James J. P. Alix, Iain D. Wilkinson, Tom M. Jenkins and Pamela J. Shaw. Biomarkers in Motor Neuron Disease: A State of the Art Review. Front. Neurol., 03 April 2019.
5. Сычева А.М., Назаров В.Д., Лапин С.В. и др. Оптимизация преаналитического этапа обработки материаладля проведения гистохимического исследования биоптатов скелетной мышцы в диагностике нервно-мышечных заболеваний. Нервно-мышечные болезни 2019