Спинальная мышечная атрофия - 5q входит в генетически гетерогенную группу спинальных мышечных атрофий и является среди них наиболее распространенной формой (около 95%). 5q-СМА представляет собой прогрессирующее врожденное нейромышечное заболевание, обусловленное дегенерацией периферических двигательных нейронов в спинном мозге и проявляющееся гипотонией, мышечной атрофией и слабостью проксимальных групп мышц. В зависимости от тяжести заболевания и возраста манифестации выделяют несколько клинических форм: СМА I (болезнь Верднига-Гоффмана), CMA II (болезнь Дубовица), CMA III (Кугельберга-Веландер), CMA IV (взрослая СМА). Распространенность заболевания составляет 1 на 6–10 тыс. новорожденных. Частота носительства оценивается от 1:50 до 1:70 в популяции.

В основе патогенеза лежат мутации гена SMN1, который картирован на длинном плече 5 хромосомы и кодирует белок SMN (survival motor neuron - белок выживаемости моторных нейронов). Причиной 5q-СМА могут быть как гомозиготные, так и гетерозиготные делеции SMN1. При гомозиготной делеции ген SMN1 отсутствует полностью, в случае гетерозиготной происходит делеция данного гена лишь на одной аллели, а также появляются патогенные точечные мутации на другой. Крайне редко данное заболевание обусловлено двумя минорными компаундными гетерозиготными мутациями без делеций.

Ген SMN2 является неактивной копией SMN1, поскольку с данного гена синтезируется лишь небольшое количество функционального белка выживаемости моторных нейронов. Мутации в данном гене не приводят к развитию 5q-СМА, однако ген SMN2 считается основным модифицирующим фактором течения спинальной мышечной атрофии. Количество копий SMN2 обратно пропорционально тяжести заболевания: большее количество копий данного гена ассоциировано с менее выраженными клиническими симптомами 5q-СМА. Влияние данного гена на фенотип заболевания связано с образованием большей концентрации белка SMN по мере увеличения числа копий SMN2, что компенсирует дефицит белка с гена SMN1. Известно, что количество копий гена SMN2 в популяции варьирует от 1 до 6. При наличии 5 копий SMN2 достигается пороговая концентрация белка SMN, необходимая для нормального функционирования моторных нейронов. Так у пациентов со спинальной мышечной атрофией и наличием 5 копий гена SMN2 симптоматика вовсе отсутствует. Тем не менее, количество копий гена SMN2 не всегда коррелирует с тяжестью заболевания, поскольку на количество белка SMN влияет множество факторов, в том числе, не ассоциированных с геном SMN.

Клинические проявления спинальной мышечной атрофии могут сильно варьировать по тяжести от появления тяжелой мышечной атрофии с рождения и высоким риском летального исхода в младенческом возрасте до медленно прогрессирующей мышечной слабости и миодистрофии во взрослом возрасте. Большой вклад в фенотип заболевание вносит количество копий гена SMN2: увеличенное количество копий гена SMN2 приводит к более мягкому течению заболевания. Однако корреляция между количеством копий SMN2 и тяжестью и фенотипом заболевания не абсолютна.

    Интерпретация

Диагностика 5q-СМА в первую очередь основана на выявлении делеции экзонов 7 или 7-8 гена SMN1, располагающегося на длинном плече 5 хромосомы и кодирующего белок выживаемости моторных нейронов. «Золотым стандартом» молекулярно-генетического исследования при 5q-СМА является метод количественного MLPA-анализа (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification).

При выявлении гомозиготной делеции (отсутствие обеих копий гена SMN1) диагноз 5q-СМА является подтвержденным.

При наличии одной копии гена SMN1 подтверждается носительство делеции и существует риск передачи делеции потомкам. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно, поэтому риск рождения ребенка с 5q-СМА составляет 25% в случае, когда оба родителя являются носителями делеции. Однако в редких случаях (около 2%) встречается спорадическое возникновение мутаций. Делеции экзона 7 de novo, как правило, возникают лишь на одной аллели SMN1. Таким образом, развитие 5q-СМА становится возможным даже в случае, когда носителем является только один из родителей, а у ребенка возникает мутация de novo на второй аллели. Кроме того, возможно так называемое «2+0» носительство, при котором оба гена SMN1 располагаются на одной хромосоме. В таком случае при проведении количественного анализа не будет выявлено носительство делеции, однако также имеется риск передачи делеции потомству.

При наличии одной копии гена SMN1 и характерной для 5q-СМА симптоматики следует проводить следующий этап диагностики 5q-СМА - секвенирование оставшейся копии SMN1. При наличии на второй аллели точечной мутации состояние расценивается как компаунд-гетерозиготное, и диагноз 5q-СМА также является подтвержденным.

Если присутствуют две полные копии SMN1, то диагноз 5q-СМА крайне маловероятен, однако ген SMN1 следует секвенировать, если есть типичный фенотип или семейная история 5q-СМА.

При подтвержденном генетическом диагнозе 5q-СМА рекомендуется определение числа копий гена SMN2 для определения прогноза течения заболевания, а также для определения показаний к началу патогенетической терапии. В описываемом тест количество копий гена SMN2 проводится параллельно с определением копий гена SMN1.