- Подозрение на митохондриальную патологию;
- Дифференциальный диагноз оптикомиелита Девика;
- Дифференциальный диагноз миопатии;
- Дифференциальный диагноз энцефалопатии, судорожного синдрома.
Митохондриальные заболевания клинически представляют собой гетерогенную группу состояний, развивающихся в связи с нарушением работы ферментов дыхательной цепи митохондрий. Нарушения могут быть связаны как с аберрациями, появляющимися в геноме человека, так и с аберрациями в митохондриальной ДНК (мтДНК). Наиболее часто наблюдаются повреждения мтДНК, которые характеризуются протяженными делециями и дупликациями, а также точечными аберрациями (чаще всего 3243A>G, 3460G>A, 8344A>G, 11778G>A, 14484T>C).
Минимальная распространенность у взрослых составляет 1 случай на 5000 населения.
Митохондриальные заболевания могут манифестировать в любом возрасте. При некоторых митохондриальных заболеваниях поражается только один орган (наследственная оптическая нейропатия Лебера), однако в большинстве случаев данная группа состояний имеет системные проявления, чаще всего связанные с поражением нервной и мышечной системы. Довольно часто клинические проявления митохондриальных заболеваний могут попадать под специфические синдромы: MELAS-синдром (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды), MERRF-синдром (миоклоническая эпилепсия, ассоциированная с порванными красными волокнами), прогрессирующая внешняя офтальмоплегия, синдром Кернса-Сейра, синдром Лея, нейрогенная слабость с атаксией и пигментным ретинитом. Однако довольно много клинических случаев митохондриальных заболеваний не попадают ни под одну из перечисленных категорий, имея перемежающийся спектр проявлений и симптомов, что возможно объясняется гетероплазмией аберраций в мтДНК (вариация количества «аберрантных» митохондрий в одной клетке).
Синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами) относится к наиболее распространенным митохондриальным заболеваниям и вызывается в 80% случаев точечной аберрацией 3243A > G в гене MT-TL1 мтДНК, кодирующем тРНК. Распространенность носителей аберрации составляет 60 случаев на 1000000 человек. В основе патогенеза заболевания лежит нарушение синтеза митохондриальных белков, входящих в состав электрон-транспортной цепи (ЭТЦ) и нарушение окислительного метаболизма головного мозга. Т
Также может играть роль гиперперфузия и вазогенный отек с нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера в острую стадию инсульто-подобного эпизода. Средний возраст появления симптомов заболевания составляет 15 лет, у 90 % пациентов манифестация происходит к 40 годам. Заболевание характеризуется развитием инсультов в молодом возрасте, фокальными либо генерализованными эпилептическими припадками, мигренозными головными болями, нейросенсорной тугоухостью, атаксией, миопатией, сахарным диабетом, когнитивными нарушениями, психиатрическими расстройствами. Отличительный клинический признак синдрома MELAS – инсультоподобные эпизоды, при которых очаги инфарктов на МРТ обычно несимметричны, поражение коры распространяется с пересечением привычных границ бассейнов кровоснабжения, чаще всего локализуется в теменно - затылочной области.
Синдром MERRF (миоклоническая эпилепсия с рваными красными волокнами) обусловлен чаще всего аберрацией 8344A>G мтДНК в гене MT-TK, а также другими аберрациями в генах MT‑TF, MT‑TL1, MT‑TI и MT‑TP. В клинической картине первым симптомом заболевания является миоклонические судороги, за которым следует генерализованная эпилепсия, атаксия, нарастающая мышечная слабость, быстрая утомляемость при выполнении физических нагрузок, когнитивный дефицит. Дебют заболевания происходит с раннего детства и до зрелого возраста, что является характерным признаком митохондриальных заболеваний. Синдром также ассоциирован с пигментной ретинопатией, потерей слуха и синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта.
Хроническая прогрессирующая внешняя офтальмоплегия (CPEO, наследственная офтальмоплегия) заболевание, причиной которого являются делеции, реже дупликации, в митохондриальной ДНК. Данное расстройство характеризуется медленно нарастающим парезом экстраокулярных мышц, которое проявляется в виде двустороннего симметричного прогрессирующего птоза, за которым следует офтальмопарез. Экстраокулярные мышцы поражаются преимущественно потому, что доля митохондриального объема в них в несколько раз больше, чем у других скелетных мышц.
Синдром Кернса-Сейра - митохондриальная миопатия, симптомы которой возникают до 20 лет в виде прогрессирующей наружной офтальмоплегии, пигментной ретинопатии, мозжечковой атаксии. Также возможны следующие признаки: нарушения сердечной проводимости, повышение уровня белка в ликворе, патологические стопные знаки, нарушения слуха, интеллекта, эндокринные нарушения, судороги. Причиной являются делеции, реже дупликации мтДНК.
Leber hereditary optic neuropathy (LHON, наследственная оптическая нейропатия Лебера) – митохондриальное заболевание связанное с точечными аберрациями 11778G>A (в гене MT‑ND4), 14484T>C (в гене MT‑ND6), 3460G>A (в гене MT‑ND1). Нейропатия Лебера в 4 раза чаще встречается у мужчин в молодом возрасте. В основе патогенеза заболевания лежит увеличение активных форм кислорода, которые вызывают апоптоз ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов, в результате чего происходит атрофия зрительного нерва и снижение остроты зрения.
Аберрации в мтДНК могут передаваться по материнской линии. При наличии аберраций в мтДНК мужчины риск их передачи детям отсутствует. Делеции в мтДНК чаще всего возникают de novo (единственный случай в семье), тогда как точечные аберрации и дупликации часто передаются по материнской линии.
В настоящее время наиболее точным и достоверным методом диагностики является молекулярно-генетический анализ ДНК, в которой и обнаруживаются характерные патогенные варианты.Интерпретация
В связи с тем, что один и тот же патогенный вариант может вызывать различные клинические проявления у разных пациентов, иногда сложно определить корреляцию генотипа и фенотипа. Однако считается, что делеции и дупликации мтДНК чаще всего встречаются при синдроме Кернса-Сейра и прогрессирующей офтальмоплегии. Точечная аберрация - замена нуклеотидов 3243A>G характерна для синдрома MELAS, 11778G>A, 14484T>C, 3460G>A - для наследственной оптической нейропатии Лебера.
Определение патогенных вариантов проводится в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology от 2015 года.
Отрицательный результат исследования не исключает диагноз митохондриального заболевания в связи с возможностью наличия менее распространенных точечных аберраций, а также появления аберрации в участках геномной ДНК, кодирующих митохондриальные белки.
1) Мазунин И.О., Володько Н.В. Наследственная оптическая нейропатия Лебера. Вестник офтальмологии. 2018;134(2):92‑97.
2) Полехина Н.В., Федотова Е.Ю., Байдина Е.В. (2018). Наследственная оптическая невропатия Лебера: обзор литературы и клиническое наблюдение. Нервные болезни, (3), 63-68.
3) Копишинская, С. В., Светозарский, С. Н., & Густов, А. В. (2014). Наследственная оптическая невропатия Лебера. Современные технологии в медицине, 6 (2), 148-152.
4) Захарова, М. Н., Брылев, Л. В., Байдина, Е. В., Гнездицкий, В. В., Завалишин, И. А. (2010). Наследственная атрофия зрительных нервов Лебера. Нервные болезни, (2), 27-31.
5) Карушин О.И., Гафаров И.З. Оптическая невропатия Лебера. Клинический случай. Российский офтальмологический журнал. 2016;9(2):84-89.