Цена анализа
3 000 ₽
Срок выполнения:
5 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.1225
Добавить анализ

Молекулярно-генетическое исследование при окулофарингеальной миодистрофии (количество тринуклеотидных повторов гена PABPN1)

Цена анализа
3 000 ₽
Срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.1225
Добавить анализ
Показания:
  • Подозрение на окулофарингеальную миодистрофию на основе клинических проявлений;
  • Семейный анамнез окулофарингеальной миодистрофии;
  • Дифференциальная диагностика птоза и дисфагии;
  • Планирование семьи.
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка, от 2 мл
Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется. Исследование проводится натощак (не принимать пищу 3 часа до исследования, можно пить воду).
Исследуемые показатели:
Количество GCN-повторов в гене PABPN1
Метод измерения:
Фрагментный анализ
Единицы измерения:
Количество GCN-повторов в гене PABPN1

Окулофарингеальная миодистрофия (ОФМД) представляет собой наследственное поздно манифестирующее нейромышечное заболевание, которое проявляется прогрессирующими птозом и дисфагией. Распространенность заболевания составляет примерно 1 человек на 100,000 европейского населения.

В основе патогенеза ОФМД лежит увеличение количества GCN-повторов в первом экзоне гена PABPN1, который располагается на длинном плече 14 хромосомы (14q11.2) и кодирует полиаденилат-связывающий белок 1 (ПАСБ1). В подавляющем большинстве случаев (около 90%) имеет место аутосомно-доминантная гетерозиготная экспансия от 11 до 18 GCN-тринуклеотидных повторов, где N – любой нуклеотид (A/T/G/C), а каждый из четырех возможных кодонов добавляет аминокислоту аланин на N-конец экспрессируемого белка. Оставшиеся 10% приходятся на гомозиготную экспансию с одинаковым количеством повторов на каждой аллели, а также компаунд-гетерозиготную аберрацию с экспансией GCN[11–18] на одной аллели и GCN[11] - на второй. В норме количество GCN повторов в PABPN1 не превышает 10-ти. Размер экспансии напрямую коррелирует с тяжестью заболевания и имеет обратную корреляцию с возрастом его дебюта. Однако в отличие от большинства заболеваний, обусловленных экспансией тринуклеотидных повторов, при ОФМД отсутствует феномен антиципации, для которого характерно утяжеление симптоматики при передаче патогенного варианта из поколения в поколение. Обусловлено это стабильностью экспансии, в результате чего ее размер не изменяется при наследовании.

Кодируемый геном PABPN1 белок ПАСБ1 является широко распространенным ядерным белком, который участвует во множестве биологических процессов, в частности, в регуляции метаболизма РНК. Данный белок вовлечен в полиаденилирование и разрушение молекул мРНК, а также экспорт мРНК из ядра в цитоплазму. Кроме этого было показано, что ПАСБ1 участвует в регуляции сплайсинга, а также взаимодействует с рядом трансляционных факторов. При ОФМД экспансия GCN-повторов приводит к образованию аномального белка ПАСБ1 с полиаланиновой последовательностью на N-конце молекулы. Считается, что в основе патогенеза ОФМД может лежать как снижение функционирующего ПАСБ1, так и приобретение белком токсических свойств. Белок ПАСБ1 распространен повсеместно, однако симптоматика ОФМД ограничена проявлениями со стороны скелетной мускулатуры. Известно, что уровни ПАСБ1 в скелетной мускулатуре ниже, чем в других тканях. Более того, в норме при достижении среднего возраста начинается физиологическое снижение ПАСБ1 в мышцах. Однако у больных ОФМД количество ПАСБ1 опускается до критических значений значительно быстрее. По всей видимости, это объясняется склонностью аберрантного ПАСБ1 к агрегации, что дополнительно истощает количество доступного функционального белка. В других тканях изначальное количество ПАСБ1 выше, и возможное возрастное снижение данного белка в них не достигает критического уровня и, следовательно, не приводит к функциональным нарушениям. Причина, по которой уровни ПАСБ1 в скелетной мускулатуре ниже, чем в других тканях, до конца не ясна.

Клинически окулофарингеальная миодистрофия проявляется преимущественно птозом и дисфагией, дебютирующими в возрасте около 40-60 лет. Лишь в 5-10% случаев тяжелого течения ОФМД данная симптоматика появляется до 40 лет. По мере прогрессирования заболевания к имеющимся проявлениям может присоединиться проксимальная мышечная слабость нижних конечностей, а также ограничение взора вверх, атрофия языка, слабость мышц лица и аксиальной мускулатуры. Трудности с глотанием являются фактором, определяющим прогноз течения заболевания, поскольку повышают риск развития потенциально угрожающей жизни аспирационной пневмонии.

Интерпретация

Диагностика окулофарингельной миодистрофии основана на выявлении экспансии тринуклеотидных GCN-повторов в первом экзоне гена PABPN1, располагающегося на длинном плече 14 хромосомы и кодирующего полиаденилат-связывающий белок 1 (ПАСБ1).

Существует несколько генетических форм данной патологии: аутосомно-доминантная форма, которая представлена гетерозиготным и гомозиготным вариантами, а также аутосомно-рецессивная гомозиготная форма. При аутосомно-доминантной гетерозиготной форме заболевания имеется 50% риск развития заболевания у потомков. При аутосомно-доминантной гомозиготной форме заболевания риск развития ОФМД у потомков составляет 100%. При аутосомно-рецессивной гомозиготной форме - риск развития заболевания у потомков крайне низок. Уровень пенетрантности зависит от возраста, составляет около 6% в возрасте 40-49 лет и достигает 100% к 70 годам. Для ОФМД не характерен феномен антиципации, однако, размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

Наличие экспансии тринуклеотидных GCN-повторов в гене PABPN1 определяется с помощью методов ПЦР и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2010 года.

 Критерии оценки GCN -повторов по результатам фрагментного анализа

Количество GCN -повторов
Диагностическая значимость
10 – нормальные аллели
Нормальные аллели, диагноз ОФМД исключен.
11 – умеренное увеличение

При гетерозиготном состоянии заболевание не развивается.

При гомозиготном состоянии развивается легкая форма заболевания.

12-18 – выраженная экспансия

Выраженная экспансия.

При гетерозиготном состоянии развивается классическая форма заболевания.

При гомозиготном состоянии развивается тяжелая форма заболевания.


Теги:
Окулофарингеальная миодистрофия (ОФМД), окулофарингеальная мышечная дистрофия, GCN-повторы в гене PABPN1,
Цена анализа
3 000 ₽
Использованная литература:

1) Brais B. Oculopharyngeal muscular dystrophy. Handb Clin Neurol. 2011;101:181-92.

2) Brais B. Oculopharyngeal muscular dystrophy: a polyalanine myopathy. Curr Neurol Neurosci Rep. 2009 Jan;9(1):76-82.

3) Yamashita S. Recent Progress in Oculopharyngeal Muscular Dystrophy. J Clin Med. 2021 Mar 29;10(7):1375.

4) Smith IC, Chakraborty S, Bourque PR et al. Emerging and established biomarkers of oculopharyngeal muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2023 Nov;33(11):824-834.

5) Евтушенко С.К., Иванова М.Ф., Шаймурзин М.Р., Симонян В.А., Марусиченко Е.А., Палагута А.В. (2011). Окулофарингеальная миодистрофия. Научный обзор и описание клинического случая поздней диагностики заболевания у взрослого пациента. Международный неврологический журнал, (7), 12-18.

Похожие материалы

Меню