Цена исследования
2 650 ₽
Срок выполнения:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.860
Добавить

Генодиагностика семеной формы бокового амиотрофического склероза (ген C9orf72)

Цена исследования
2 650 ₽
Срок выполнения:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.860
Добавить
Показания:
  • Подозрение на спорадические наследственные и семейные формы БАС, в особенности с проявлениями фронтотемпоральной деменции;
  • Стратификация риска у родственников пациентов, имеющих данную мутацию, в том числе выявление пресимптоматических больных;
  • Семейное консультирование, планирование беременности у пациентов-носителей мутации в гене C9ORF72;
  • Дифференциальная диагностика с другими заболеваниями моторного нейрона, сопровождающимися мышечной атрофией.
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка, от 2 мл
Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется. Исследование проводится натощак (не принимать пищу 3 часа до исследования, можно пить воду).
Исследуемые показатели:
Количество GGGGCC-повторов в гене С9ORF72
Метод измерения:
Фрагментный анализ
Единицы измерения:
Количество GGGGCC повторов в гене С9ORF72

Боковой амиотрофический склероз — прогрессирующее хроническое заболевание нервной системы, характеризующееся дегенерацией центральных и периферических мотонейронов передних рогов спинного мозга, двигательных ядер ствола мозга и боковых столбов спинного мозга, вследствие чего происходит необратимая инвалидизация пациента. К симптомам заболевания в первую очередь относится мышечная слабость и атрофия (вплоть до полной утраты мышечной функции и поражения дыхательной мускулатуры), несколько реже — эмоциональная лабильность, связанная с развитием фронтотемпоральной деменции. По разным данным заболеваемость колеблется в пределах 0,86 до 2,5 на 100 000 человек в год, а распространенность составляет 5-7 человек на 100 000 населения. Этиология заболевания по большей части остается неясной, но в 11-16% случаев спорадического и 62-68% семейного БАС была доказана патогенетическая связь с генетическими аберрациями ДНК. На данный момент выявлено и изучается около 50 кандидатных генов, принимающих участие в нормальном функционировании нейрональных клеток; наибольшая доля в эпидемиологии наследственных форм заболевания приходится на различные мутации в генах SOD1, C9ORF72, FUS и TARDBP.

В 2011 году было обнаружено, что гексануклеотидная экспансия (GGGGCC) в некодирующем регионе гена C9ORF72 вызывает развитие БАС. Данный ген располагается на коротком плече 9 хромосомы. Было показано, что данная мутация является самой распространённой аберрацией при БАС в европейской популяции: 34% семейных случаев БАС и 5-7% спорадического БАС. В азиатской популяции мутация встречается гораздо реже. В норме участок имеет 5-10 копий, а у пациентов с БАС экспансия может быть представлена сотнями и даже тысячами повторов. На данный момент функция продукта гена недостаточно изучена, но последние данные указывают на выполняемую им роль в эндосомальном транспорте и аутофагии. Белок, кодируемый геном, обнаруживается во многих тканях, в частности нейронах коры головного мозга и мотонейронах. Считается, что гексануклеотидные повторы приводят либо к снижению функции белка, либо к его аномальной функции. С удлиненных ДНК синтезируются удлиненные РНК, образующие высокостабильные гуанин-квадриплексные вторичные структуры. Ключевым звеном патогенеза считается нарушение микропроцессинга РНК, что проявляется абортивной транскрипцией, снижению сплайсинга повторсодержащего интрона и внутриядерным скоплениям, нарушающим работу транскрипционных факторов. Также с измененных РНК может осуществляться синтез патологических белков, что приводит к формированию аномальных белковых скоплений в нейронах ЦНС. Повреждения гена C9ORF72 у мышиной модели привели к иммунной дисрегуляции и, соответственно, указывают на роль белка-продукта в функционировании иммунной системы.

Пациенты с экспансией в гене C9ORF72 клинически характеризуются высокой частотой развития бульбарной формы (до 40% случаев), повышенной частотой наличия ФТД или когнитивных нарушений (включая амнестический тип) и другими нарушениями с минимальными признаками поражения мотонейронов или без них. Как правило, дебют заболевания происходит в более раннем возрасте, и скорость прогрессии заболевания у таких пациентов также выше. Носительство экспансии в редких случаях может быть причиной других нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона, прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальный синдром, Гентингтон-подобный сидром, болезнь Крейцфельда-Якоба и болезнь Альцгеймера.

Интерпретация

Данное исследование основано на обнаружении экспансии гексануклеотидных GGGGCC-повторов в гене С9ORF72 (короткое плечо 9 хромосомы) с помощью метода ПЦР с праймингом гексануклеотидных повторов и последующим проведением фрагментного анализа. Заболевание с данной мутацией наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть риск передачи мутации потомкам при втором здоровом родителе составляет 50%.

Критерии оценки ПЦР с праймингом гексануклеотидных повторов

Количество повторов
Диагностическая значимость
≤ 29
Экспансии в гене C9orf72 не обнаружено. Вариант нормы.
Не исключает диагноза бокового амиотрофического склероза, но исключает соответственную семейную форму. Для исключения диагноза семейного БАС требуется развернутое исследование других генов, кандидатных на развитие БАС. Для исключения спорадического БАС необходима консультация невролога, оценка клинической картины заболевания.
30 - 59
Значимость экспансии неясна. Может быть фактором развития БАС и ФТД, повышен риск наследования аберрации потомками.
≥ 60
Выраженная экспансия. Патогенный вариант, предрасполагающий к развитию БАС и ФТД. Позволяет подтвердить наследственный боковой амиотрофический склероз и может использоваться для постановки клинически достоверного лабораторно подтвержденного БАС по критериям El Escorial (пересмотр от 2015 года).
 
Цена исследования
2 650 ₽
Использованная литература:
1. Владыкина А.В., Назаров В.Д., Краснов В.С., Королева Е.И., Федорова П.А., Мошникова А.Н., Мазинг А.В., Лапин С.В., Эмануэль В.Л., Руденко Д.И., Стучевская Ф.Р., Затаковенко С.М., Павлова Т.А., Алексеева Т.М., Голдобин В.В. Исследование диагностической значимости тяжелых цепей нейрофиламентов в цереброспинальной жидкости при боковом амиотрофическом склерозе. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2021
2. Алексеева Т.М., Стучевская Т.Р., Демешонок В.С. Боковой амиотрофический склероз: механизмы патогенеза и новые подходы к фармакотерапии (обзор литературы). Нервно-мышечные болезни 2018
3. P. Masrori and P. Van Damme. Amyotrophic lateral sclerosis: a clinical review. European Journal of Neurology 2020, 27: 1918–1929
4. Nick S. Verber, Stephanie R. Shepheard, Matilde Sassani, Harry E. McDonough, Sophie A. Moore, James J. P. Alix, Iain D. Wilkinson, Tom M. Jenkins and Pamela J. Shaw. Biomarkers in Motor Neuron Disease: A State of the Art Review. Front. Neurol., 03 April 2019.
5. Сычева А.М., Назаров В.Д., Лапин С.В. и др. Оптимизация преаналитического этапа обработки материаладля проведения гистохимического исследования биоптатов скелетной мышцы в диагностике нервно-мышечных заболеваний. Нервно-мышечные болезни 2019
Меню