Генодиагностика семейной формы бокового амиотрофического склероза (ген C9orf72)

Боковой амиотрофический склероз — прогрессирующее хроническое заболевание нервной системы, характеризующееся дегенерацией центральных и периферических мотонейронов передних рогов спинного мозга, двигательных ядер ствола мозга и боковых столбов спинного мозга, вследствие чего происходит необратимая инвалидизация пациента. К симптомам заболевания в первую очередь относится мышечная слабость и атрофия (вплоть до полной утраты мышечной функции и поражения дыхательной мускулатуры), несколько реже — эмоциональная лабильность, связанная с развитием фронтотемпоральной деменции. По разным данным заболеваемость колеблется в пределах 0,86 до 2,5 на 100 000 человек в год, а распространенность составляет 5-7 человек на 100 000 населения. Этиология заболевания по большей части остается неясной, но в 11-16% случаев спорадического и 62-68% семейного БАС была доказана патогенетическая связь с генетическими аберрациями ДНК. На данный момент выявлено и изучается около 50 кандидатных генов, принимающих участие в нормальном функционировании нейрональных клеток; наибольшая доля в эпидемиологии наследственных форм заболевания приходится на различные мутации в генах SOD1, C9ORF72, FUS и TARDBP.

В 2011 году было обнаружено, что гексануклеотидная экспансия (GGGGCC) в некодирующем регионе гена C9ORF72 вызывает развитие БАС. Данный ген располагается на коротком плече 9 хромосомы. Было показано, что данная мутация является самой распространённой аберрацией при БАС в европейской популяции: 34% семейных случаев БАС и 5-7% спорадического БАС. В азиатской популяции мутация встречается гораздо реже. В норме участок имеет 5-10 копий, а у пациентов с БАС экспансия может быть представлена сотнями и даже тысячами повторов. На данный момент функция продукта гена недостаточно изучена, но последние данные указывают на выполняемую им роль в эндосомальном транспорте и аутофагии. Белок, кодируемый геном, обнаруживается во многих тканях, в частности нейронах коры головного мозга и мотонейронах. Считается, что гексануклеотидные повторы приводят либо к снижению функции белка, либо к его аномальной функции. С удлиненных ДНК синтезируются удлиненные РНК, образующие высокостабильные гуанин-квадриплексные вторичные структуры. Ключевым звеном патогенеза считается нарушение микропроцессинга РНК, что проявляется абортивной транскрипцией, снижению сплайсинга повторсодержащего интрона и внутриядерным скоплениям, нарушающим работу транскрипционных факторов. Также с измененных РНК может осуществляться синтез патологических белков, что приводит к формированию аномальных белковых скоплений в нейронах ЦНС. Повреждения гена C9ORF72 у мышиной модели привели к иммунной дисрегуляции и, соответственно, указывают на роль белка-продукта в функционировании иммунной системы.

Пациенты с экспансией в гене C9ORF72 клинически характеризуются высокой частотой развития бульбарной формы (до 40% случаев), повышенной частотой наличия ФТД или когнитивных нарушений (включая амнестический тип) и другими нарушениями с минимальными признаками поражения мотонейронов или без них. Как правило, дебют заболевания происходит в более раннем возрасте, и скорость прогрессии заболевания у таких пациентов также выше. Носительство экспансии в редких случаях может быть причиной других нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона, прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальный синдром, Гентингтон-подобный сидром, болезнь Крейцфельда-Якоба и болезнь Альцгеймера.

Интерпретация

Критерии оценки ПЦР с праймингом гексануклеотидных повторов