Цена исследования
3 500 ₽
Срок выполнения:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.05.305
Добавить

Молекулярно-генетические исследования дупликаций и делеций в гене SPG4 (наследственная спастическая параплегия)

Цена исследования
3 500 ₽
Срок выполнения:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.05.305
Добавить
Показания:
  • Диагностика и дифференциальная диагностика спастических параплегий (болезни Штрюмпеля);
  • Семейный анамнез спастической параплегии;
  • Дифференциальный диагноз болезни моторных нейронов;
  • Планирование семьи.
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка, от 2 мл
Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется.
Исследуемые показатели:
Делеции/дупликации в гене SPAST(SPG4)
Метод измерения:
MLPA
Единицы измерения:
Качественное исследование

Наследственная спастическая параплегия представляет собой гетерогенную группу нейродегенеративных заболеваний с различными паттернами наследования, которые обусловлены поражением верхнего двигательного нейрона и проявляются спастичностью и слабостью преимущественно нижних конечностей.

Наследственная параплегия, ассоциированная с геном SPAST (ранее известным, как SPG4), является наиболее распространенной формой заболевания и составляет около 40% аутосомно-доминантных наследственных параплегий. Другие формы являются результатом мутаций более чем в 70 генах, основными из которых являются ATL1 (SPG3A), REEP1 (SPG31), KIF5А (SPG10).

Распространенность болезни Штрюмпеля составляет примерно 1-5:100 000 населения. В большинстве случаев к развитию заболевания приводят делеции и дупликации в гене SPAST, который локализуется на коротком плече 2 хромосомы (2р22.3), содержит 17 экзонов и кодирует белок спастин. Обнаружено, что практически в половине случаев делеции выходят за рамки границ гена SPAST и включают смежные с ним гены, что потенциально нарушает их экспрессию. Однако могут наблюдаться и другие мутации, такие как инсерции, миссенс и нонсенс мутации. Считается, что миссенс-мутации, как правило, локализуются в ААА-домене (ATPase associated with various cellular activities) данного гена и ассоциированы с более ранним дебютом заболевания. Остальные мутации могут быть обнаружены на любом участке гена SPAST.

Спастин представляет собой фермент АТФ-азу и совместно с другими белками семейства ААА АТФ-аз (АТФ-азы, ассоциированные с клеточной активностью) участвует в обеспечении динамики микротрубочек, а также в биогенезе органелл. В результате патогенных мутаций снижается количество синтезируемого спастина, и нарушается его физиологическая функция, что приводит к неправильному разрезанию микротрубочек с образованием их более длинных и менее динамичных форм. В нейронах нарушение функции спастина имеет особенное значение, поскольку лишь короткие микротрубочки могут участвовать в аксональном транспорте. Считается, что в патогенезе развития болезни Штрюмпеля также имеет место приобретение аномальным белком токсических свойств.

Клинические проявления болезни Штрюмпеля крайне вариабельны даже в пределах одной родословной с одинаковым патогенным вариантом данного гена. По всей видимости, это связано с наличием модификаторов течения заболевания на второй аллели SPAST. К примеру, наличие в пределах семьи таких мутаций, как c.131C>T (p.Ser44Leu) и c.134C>A (p.Pro45Gln) на второй аллели гена, приводит к более раннему дебюту заболевания (в возрасте до 10 лет) и более тяжелому течению по сравнению с больными родственниками без данных мутаций. Так или иначе, большинство патогенных аберраций приводят к преждевременной терминации трансляции, вследствие которой происходит деградация мРНК и снижение количества синтезируемого белка спастина.

В большинстве случаев клинические проявления укладываются в неосложненную («чистую») форму болезни Штрюмпеля, которая представляет собой изолированную спастичность и слабость нижних конечностей. Однако в связи с широкой распространенностью спастина в ЦНС, в ряде случаев возникают когнитивные нарушения, церебеллярная атаксия, эпилепсия и другие проявления, составляющие осложненную форму заболевания.

Спастическая параплегия может дебютировать в любом возрасте, однако выявлено два возрастных пика появления симптоматики: первый приходится на возраст до 10 лет, второй – между 3 и 4 десятилетиями жизни. Возраст появления симптоматики варьирует даже в пределах одной родословной с выявленной одинаковой патогенной аллелью.

Основным проявлением болезни Штрюмпеля является симметричная спастичность нижних конечностей, которая приводит к трудностям при ходьбе, нарушению походки, частым падениям. У больных отмечаются повышенный тонус мышц нижних конечностей, клонусы стоп, оживленные сухожильные рефлексы. Более чем у половины больных снижена вибрационная чувствительность в области лодыжек. В 65% случаев могут обнаруживаться повышенные рефлексы также и с верхних конечностей. Также частым проявлением (около 90% случаев) является недержание мочи. Выявлено, что быстрая прогрессия, как правило, ассоциирована с поздним началом заболевания (после 35 лет). Около 10% больных нуждаются в инвалидном кресле спустя 20 лет от начала симптоматики.

Интерпретация

Данное исследование позволяет выявлять делеции и дупликации в гене SPAST (SPG4), расположенном на коротком плече 2 хромосомы и кодирующем белок спастин. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Таким образом, риск наследования заболевания от больного родителя составляет 50%. Для развития болезни Штрюмпеля достаточно наследования патогенного варианта гена лишь от одного из родителей. Однако отсутствие семейного анамнеза не исключает риск развития болезни у ребенка, поскольку в ряде случаев (около 6%) течение может быть бессимптомным. Крайне редко заболевание возникает вследствие мутации de novo. Известно, что пенетрантность имеет прямую зависимость с возрастом и достигает 85% к 45 годам, а полной становится к 70 годам. Также известно, что пенетрантность выше у лиц мужского пола (94%), чем женского (88%).

  • Обнаружение делеций или дупликации в гене SPAST(SPG4) подтверждает диагноз спастической параплегии (болезни Штрюмпеля). При отсутствии выраженной клинической картины возможно носительство патогенной мутации с риском передачи ее потомкам.  

  • Отсутствие делеций и дупликаций  в гене SPAST(SPG4) не исключает диагноза наследственной спастической параплегии, поскольку заболевание может быть обусловлено иными типами мутаций. Для исключения диагноза требуется проведение секвенирования гена SPG4, а также исследование других генов, вовлеченных в патологический процесс.

Цена исследования
3 500 ₽
Использованная литература:
1. Владыкина А.В., Назаров В.Д., Краснов В.С., Королева Е.И., Федорова П.А., Мошникова А.Н., Мазинг А.В., Лапин С.В., Эмануэль В.Л., Руденко Д.И., Стучевская Ф.Р., Затаковенко С.М., Павлова Т.А., Алексеева Т.М., Голдобин В.В. Исследование диагностической значимости тяжелых цепей нейрофиламентов в цереброспинальной жидкости при боковом амиотрофическом склерозе. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2021
2. Алексеева Т.М., Стучевская Т.Р., Демешонок В.С. Боковой амиотрофический склероз: механизмы патогенеза и новые подходы к фармакотерапии (обзор литературы). Нервно-мышечные болезни 2018
3. P. Masrori and P. Van Damme. Amyotrophic lateral sclerosis: a clinical review. European Journal of Neurology 2020, 27: 1918–1929
4. Nick S. Verber, Stephanie R. Shepheard, Matilde Sassani, Harry E. McDonough, Sophie A. Moore, James J. P. Alix, Iain D. Wilkinson, Tom M. Jenkins and Pamela J. Shaw. Biomarkers in Motor Neuron Disease: A State of the Art Review. Front. Neurol., 03 April 2019.
5. Сычева А.М., Назаров В.Д., Лапин С.В. и др. Оптимизация преаналитического этапа обработки материаладля проведения гистохимического исследования биоптатов скелетной мышцы в диагностике нервно-мышечных заболеваний. Нервно-мышечные болезни 2019
Меню