Молекулярно-генетические исследования дупликаций и делеций в гене SPG4 (наследственная спастическая параплегия)

Наследственная спастическая параплегия представляет собой гетерогенную группу нейродегенеративных заболеваний с различными паттернами наследования, которые обусловлены поражением верхнего двигательного нейрона и проявляются спастичностью и слабостью преимущественно нижних конечностей.

Наследственная параплегия, ассоциированная с геном SPAST (ранее известным, как SPG4), является наиболее распространенной формой заболевания и составляет около 40% аутосомно-доминантных наследственных параплегий. Другие формы являются результатом мутаций более чем в 70 генах, основными из которых являются ATL1 (SPG3A), REEP1 (SPG31), KIF5А (SPG10).

Распространенность болезни Штрюмпеля составляет примерно 1-5:100 000 населения. В большинстве случаев к развитию заболевания приводят делеции и дупликации в гене SPAST, который локализуется на коротком плече 2 хромосомы (2р22.3), содержит 17 экзонов и кодирует белок спастин. Обнаружено, что практически в половине случаев делеции выходят за рамки границ гена SPAST и включают смежные с ним гены, что потенциально нарушает их экспрессию. Однако могут наблюдаться и другие мутации, такие как инсерции, миссенс и нонсенс мутации. Считается, что миссенс-мутации, как правило, локализуются в ААА-домене (ATPase associated with various cellular activities) данного гена и ассоциированы с более ранним дебютом заболевания. Остальные мутации могут быть обнаружены на любом участке гена SPAST.

Спастин представляет собой фермент АТФ-азу и совместно с другими белками семейства ААА АТФ-аз (АТФ-азы, ассоциированные с клеточной активностью) участвует в обеспечении динамики микротрубочек, а также в биогенезе органелл. В результате патогенных мутаций снижается количество синтезируемого спастина, и нарушается его физиологическая функция, что приводит к неправильному разрезанию микротрубочек с образованием их более длинных и менее динамичных форм. В нейронах нарушение функции спастина имеет особенное значение, поскольку лишь короткие микротрубочки могут участвовать в аксональном транспорте. Считается, что в патогенезе развития болезни Штрюмпеля также имеет место приобретение аномальным белком токсических свойств.

Клинические проявления болезни Штрюмпеля крайне вариабельны даже в пределах одной родословной с одинаковым патогенным вариантом данного гена. По всей видимости, это связано с наличием модификаторов течения заболевания на второй аллели SPAST. К примеру, наличие в пределах семьи таких мутаций, как c.131C>T (p.Ser44Leu) и c.134C>A (p.Pro45Gln) на второй аллели гена, приводит к более раннему дебюту заболевания (в возрасте до 10 лет) и более тяжелому течению по сравнению с больными родственниками без данных мутаций. Так или иначе, большинство патогенных аберраций приводят к преждевременной терминации трансляции, вследствие которой происходит деградация мРНК и снижение количества синтезируемого белка спастина.

В большинстве случаев клинические проявления укладываются в неосложненную («чистую») форму болезни Штрюмпеля, которая представляет собой изолированную спастичность и слабость нижних конечностей. Однако в связи с широкой распространенностью спастина в ЦНС, в ряде случаев возникают когнитивные нарушения, церебеллярная атаксия, эпилепсия и другие проявления, составляющие осложненную форму заболевания.

Спастическая параплегия может дебютировать в любом возрасте, однако выявлено два возрастных пика появления симптоматики: первый приходится на возраст до 10 лет, второй – между 3 и 4 десятилетиями жизни. Возраст появления симптоматики варьирует даже в пределах одной родословной с выявленной одинаковой патогенной аллелью.

Основным проявлением болезни Штрюмпеля является симметричная спастичность нижних конечностей, которая приводит к трудностям при ходьбе, нарушению походки, частым падениям. У больных отмечаются повышенный тонус мышц нижних конечностей, клонусы стоп, оживленные сухожильные рефлексы. Более чем у половины больных снижена вибрационная чувствительность в области лодыжек. В 65% случаев могут обнаруживаться повышенные рефлексы также и с верхних конечностей. Также частым проявлением (около 90% случаев) является недержание мочи. Выявлено, что быстрая прогрессия, как правило, ассоциирована с поздним началом заболевания (после 35 лет). Около 10% больных нуждаются в инвалидном кресле спустя 20 лет от начала симптоматики.

Интерпретация

Данное исследование позволяет выявлять делеции и дупликации в гене SPAST (SPG4), расположенном на коротком плече 2 хромосомы и кодирующем белок спастин. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Таким образом, риск наследования заболевания от больного родителя составляет 50%. Для развития болезни Штрюмпеля достаточно наследования патогенного варианта гена лишь от одного из родителей. Однако отсутствие семейного анамнеза не исключает риск развития болезни у ребенка, поскольку в ряде случаев (около 6%) течение может быть бессимптомным. Крайне редко заболевание возникает вследствие мутации de novo. Известно, что пенетрантность имеет прямую зависимость с возрастом и достигает 85% к 45 годам, а полной становится к 70 годам. Также известно, что пенетрантность выше у лиц мужского пола (94%), чем женского (88%).

• Обнаружение делеций или дупликации в гене SPAST(SPG4) подтверждает диагноз спастической параплегии (болезни Штрюмпеля). При отсутствии выраженной клинической картины возможно носительство патогенной мутации с риском передачи ее потомкам.  

• Отсутствие делеций и дупликаций  в гене SPAST(SPG4) не исключает диагноза наследственной спастической параплегии, поскольку заболевание может быть обусловлено иными типами мутаций. Для исключения диагноза требуется проведение секвенирования гена SPG4, а также исследование других генов, вовлеченных в патологический процесс.