Цена исследования
2 650 ₽
Срок выполнения:
5 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.855
Добавить

Дигностика первичной дистонии 1 типа (делеция CAG-триплета в гене TOR1A)

Цена исследования
2 650 ₽
Срок выполнения:
5 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.855
Добавить
Показания:
  • Подозрение на первичную дистонию 1 типа на основе клинических проявлений;
  • Семейный анамнез первичной дистонии 1 типа;
  • Дифференциальная диагностика дистоний;
  • Планирование семьи.
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка, от 2 мл
Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется. Исследование проводится натощак (не принимать пищу 3 часа до исследования, можно пить воду).
Исследуемые показатели:
Делеция CAG-триплета в гене TOR1A
Метод измерения:
Фрагментный анализ
Единицы измерения:
Качественное исследование

Первичная дистония 1 типа (ДИСТ1) представляет собой наиболее частую форму первичной наследственной дистонии. ДИСТ1 является аутосомно-доминантной ДОФА-независимой формой дистонии с ранним началом, которая характеризуется непроизвольными неритмичными постоянными или прерывистыми сокращениями мышц в различных частях тела. Распространенность данного заболевания составляет примерно 1:10,000-1:15,000 в популяции.
В основе патогенеза первичной дистонии 1 типа лежит гетерозиготная делеция GAG-триплета в последнем из 5 экзонов гена DYT1 (TOR1A), который расположен на длинном плече 9 хромосомы в локусе 9q34.11 и кодирует белок торсин-1А (ТОР1А). Также описаны и другие редкие миссенс-мутации в гене DYT1, однако их клиническая значимость не доказана. Пенетрантность заболевания, то есть возможность его клинической манифестации, довольно низкая и составляет 30%. Кроме того, описаны мутации DYT1, влияющие на пенетрантность и служащие модификатором заболевания. Например, наличие на второй аллели варианта  p.Asp216His снижает пенетрантность до 3%.
Продукт гена DYT1 представляет собой белок торсин-1А, который относится к семейству ААА АТФ-аз и экспрессируется преимущественно в центральной нервной системе, а именно: в черной субстанции, клетках Пуркинье мозжечка, таламусе, бледном шаре, гиппокампе и коре головного мозга. В норме торсин-1А участвует в высвобождении и метаболизме допамина, доставке мРНК к синапсам. Кроме того, известно, что данный белок вовлечен в динамику цитоскелета и контролирует процесс образования клеточных органелл, в частности -  ядерной оболочки и эндоплазматического ретикулума. В результате делеции GAG-триплета образуется аномальный белок, лишенный глутаминового остатка. Мутации торсина-1А приводят к формированию сферических включений вблизи ядер нейронов, дестабилизации функциональной формы белка и  его быстрой деградации. Нарушение функции аномального белка и широкая распространенность торсина-1А в экстрапирамидной системе обусловливают характерную для ее поражения симптоматику.
Спектр фенотипов достаточно широк: встречаются как фокальные формы, ограниченные дистонией в пределах одной анатомической области, так и генерализованные формы. Средний возраст первого проявления заболевания - 12 лет, однако ДИСТ1 может дебютировать в широком возрастном диапазоне – от 4 до 64 лет. Тем не менее, подавляющее большинство случаев появления симптоматики приходятся на возраст до 26 лет. Самыми частыми проявлениями являются непроизвольные мышечные сокращения, которые зачастую появляются при выполнении каких-либо действий. По мере прогрессирования заболевания, дистония может появляться даже в покое. У 20% пациентов дистония наблюдается изолированно в одной области тела, как правило, в конечности (фокальная форма). К примеру, ДИСТ1 часто проявляется как «писчая судорога», реже встречается блефароспазм, оромандибулярная дистония. Однако у около 60-70% пациентов в процесс постепенно вовлекаются и другие части тела, таким образом, фокальная форма дистонии переходит в мультифокальную или генерализованную форму. Прочих проявлений со стороны нервной системы, как правило, не наблюдается. Однако клинические проявления первичной дистонии 1 типа крайне вариабельны даже в пределах одной родословной.

Интерпретация

Диагностика первичной дистонии 1 типа основана на выявлении делеции GAG-триплета в гене DYT1 (TOR1A), расположенном на длинном плече 9 хромосомы и кодирующем белок торсин-1А (ТОР1А).
Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, таким образом, имеется 50% риск развития заболевания у потомков при наследовании даже одной патогенной аллели. Однако пенетрантность данного заболевания достаточно низкая и составляет около 30%, таким образом, даже при наследовании патогенной аллели, в 70% случаев заболевание не проявится клинически. По этой причине отсутствие семейного анамнеза не исключает возможности развития ДИСТ1 у ребенка. Кроме того, в редких случаях заболевание возникает вследствие мутации de novo.
Наличие делеции GАG-повтора в локусе 9q34.11 определяется с помощью методов ПЦР в реальном времени и фрагментного анализа в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2014 года, а также European Molecular Genetics Quality Network от 2013

  • Наличие делеции GАG-триплета в гене DYT1 (c.907_909delGAG) подтверждает диагноз первичной дистонии 1 типа и является единственной известной генетической причиной развития данного заболевания. В случае, когда клинические проявления отсутствуют, подтверждается носительство мутации, и существует риск ее передачи потомству.
  • При отсутствии делеции GАG-триплета в гене DYT1 диагноз первичной дистонии 1 типа крайне маловероятен, рекомендуется рассмотреть другие формы дистоний.

Цена исследования
2 650 ₽
Использованная литература:
1. Назаров В.Д., Лапин С.В., Гавриченко А.В., Хуторов Д.В., Лобачевская Т.В., Хальчицкий С.Е., Брачунов С.П., Красаков И.В., Виссарионов С.В., Баиндурашвили А.Г., Эмануэль В.Л., Тотолян А.А. Выявление экспансии тринуклеотидных повторов при болезни Гентингтона. Медицинская генетика. 2017
2. Гернер Е.А., Назаров В.Д., Федорова Т.Ф. и др. Клинико-лабораторная и молекулярно-генетическая диагностика болезни Вильсона-Коновалова. Российский неврологический журнал. 2019
3. Suman Jayadev, Thomas D. Bird. Hereditary ataxias: overview. Genetics in Medicine volume 15, pages 673–683 (2013).
4. Jacob Oliver Day and Stephen Mullin. The Genetics of Parkinson’s Disease and Implications for Clinical Practice. Genes 2021, 12, 1006.

Похожие материалы

Генодиагностика гентингтоноподобного заболевание 2 типа (JPH3)
Код ПМУ:
01.02.15.820
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика дентаторубропаллидолюисовой атрофии (ген ATN1)
Код ПМУ:
01.02.15.830
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 2 типа (ген ATX2)
Код ПМУ:
01.02.15.795
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 6 типа (ген CACNA1A)
Код ПМУ:
01.02.15.805
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 7 типа (ген ATX7)
Код ПМУ:
01.02.15.810
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Меню