Дигностика первичной дистонии 1 типа (делеция CAG-триплета в гене TOR1A)

Первичная дистония 1 типа (ДИСТ1) представляет собой наиболее частую форму первичной наследственной дистонии. ДИСТ1 является аутосомно-доминантной ДОФА-независимой формой дистонии с ранним началом, которая характеризуется непроизвольными неритмичными постоянными или прерывистыми сокращениями мышц в различных частях тела. Распространенность данного заболевания составляет примерно 1:10,000-1:15,000 в популяции.
В основе патогенеза первичной дистонии 1 типа лежит гетерозиготная делеция GAG-триплета в последнем из 5 экзонов гена DYT1 (TOR1A), который расположен на длинном плече 9 хромосомы в локусе 9q34.11 и кодирует белок торсин-1А (ТОР1А). Также описаны и другие редкие миссенс-мутации в гене DYT1, однако их клиническая значимость не доказана. Пенетрантность заболевания, то есть возможность его клинической манифестации, довольно низкая и составляет 30%. Кроме того, описаны мутации DYT1, влияющие на пенетрантность и служащие модификатором заболевания. Например, наличие на второй аллели варианта  p.Asp216His снижает пенетрантность до 3%.
Продукт гена DYT1 представляет собой белок торсин-1А, который относится к семейству ААА АТФ-аз и экспрессируется преимущественно в центральной нервной системе, а именно: в черной субстанции, клетках Пуркинье мозжечка, таламусе, бледном шаре, гиппокампе и коре головного мозга. В норме торсин-1А участвует в высвобождении и метаболизме допамина, доставке мРНК к синапсам. Кроме того, известно, что данный белок вовлечен в динамику цитоскелета и контролирует процесс образования клеточных органелл, в частности -  ядерной оболочки и эндоплазматического ретикулума. В результате делеции GAG-триплета образуется аномальный белок, лишенный глутаминового остатка. Мутации торсина-1А приводят к формированию сферических включений вблизи ядер нейронов, дестабилизации функциональной формы белка и  его быстрой деградации. Нарушение функции аномального белка и широкая распространенность торсина-1А в экстрапирамидной системе обусловливают характерную для ее поражения симптоматику.
Спектр фенотипов достаточно широк: встречаются как фокальные формы, ограниченные дистонией в пределах одной анатомической области, так и генерализованные формы. Средний возраст первого проявления заболевания - 12 лет, однако ДИСТ1 может дебютировать в широком возрастном диапазоне – от 4 до 64 лет. Тем не менее, подавляющее большинство случаев появления симптоматики приходятся на возраст до 26 лет. Самыми частыми проявлениями являются непроизвольные мышечные сокращения, которые зачастую появляются при выполнении каких-либо действий. По мере прогрессирования заболевания, дистония может появляться даже в покое. У 20% пациентов дистония наблюдается изолированно в одной области тела, как правило, в конечности (фокальная форма). К примеру, ДИСТ1 часто проявляется как «писчая судорога», реже встречается блефароспазм, оромандибулярная дистония. Однако у около 60-70% пациентов в процесс постепенно вовлекаются и другие части тела, таким образом, фокальная форма дистонии переходит в мультифокальную или генерализованную форму. Прочих проявлений со стороны нервной системы, как правило, не наблюдается. Однако клинические проявления первичной дистонии 1 типа крайне вариабельны даже в пределах одной родословной.

Интерпретация

Диагностика первичной дистонии 1 типа основана на выявлении делеции GAG-триплета в гене DYT1 (TOR1A), расположенном на длинном плече 9 хромосомы и кодирующем белок торсин-1А (ТОР1А).
Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, таким образом, имеется 50% риск развития заболевания у потомков при наследовании даже одной патогенной аллели. Однако пенетрантность данного заболевания достаточно низкая и составляет около 30%, таким образом, даже при наследовании патогенной аллели, в 70% случаев заболевание не проявится клинически. По этой причине отсутствие семейного анамнеза не исключает возможности развития ДИСТ1 у ребенка. Кроме того, в редких случаях заболевание возникает вследствие мутации de novo.
Наличие делеции GАG-повтора в локусе 9q34.11 определяется с помощью методов ПЦР в реальном времени и фрагментного анализа в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2014 года, а также European Molecular Genetics Quality Network от 2013

• Наличие делеции GАG-триплета в гене DYT1 (c.907_909delGAG) подтверждает диагноз первичной дистонии 1 типа и является единственной известной генетической причиной развития данного заболевания. В случае, когда клинические проявления отсутствуют, подтверждается носительство мутации, и существует риск ее передачи потомству.
• При отсутствии делеции GАG-триплета в гене DYT1 диагноз первичной дистонии 1 типа крайне маловероятен, рекомендуется рассмотреть другие формы дистоний.