Цена анализа
3 500 ₽
Срок выполнения:
5 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.830
Добавить анализ

Молекулярно-генетическое исследование при дентато-рубро-паллидо-люисовой атрофии (ДРПЛА) (количество нуклеотидных повторов гена ATN1)

Цена анализа
3 500 ₽
Срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.830
Добавить анализ
Показания:
  • Подозрение на болезнь Гентингтона на основе клинической картины и отсутствие патологической экспансии в гене НТТ;
  • Подозрение на дентаторубро-паллидолюисову атрофию;
  • Дифференциальная диагностика психоэмоциональных нарушений и деменции;
  • Дифференциальная диагностика судорожного синдрома;
  • Дифференциальная диагностика атаксий;
  • Планирование семьи;
  • Дифференциальная диагностика хореи и других гиперкинезов;
  • Семейный анамнез ДРПЛА.
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка, от 2 мл
Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется. Исследование проводится натощак (не принимать пищу 3 часа до исследования, можно пить воду).
Исследуемые показатели:
Количество CAG–повторов в гене ATN1
Метод измерения:
Фрагментный анализ
Единицы измерения:
Количество и количество CAG- повторов в гене ATN1

Дентаторубро-паллидолюисова атрофия (ДРПЛА) - наследственное нейродегенеративное прогрессирующее заболевание, характеризующееся атаксией, хореоатетозом, деменцией, миоклонусом и психиатрическими отклонениями. ДРПЛА встречается преимущественно среди населения Японии, где распространенность данного заболевания оценивается 0.48:100,000 человек. В других странах ДРПЛА встречается крайне редко.
Причиной ДРПЛА является гетерозиготная экспансия CAG-повторов в 5 экзоне гена ATN1, расположенного на коротком плече 12 хромосомы в локусе 12p13.31 и кодирующего белок атрофин-1. В норме количество CAG-повторов в данном участке гена ATN1 не превышает 35.  Увеличение числа триплетов до 36-47 характеризуется неполной пенетрантностью и ассоциировано с легким или бессимптомным течением ДРПЛА. Однако количество повторов в данном диапазоне считается нестабильным и характеризуется склонностью к увеличению числа триплетов при передаче содержащей их аллели потомкам. Считается, что патологическая экспансия 48 и более CAG-повторов характеризуется полной пенетрантностью, однако описан случай бессимптомного течения при наличии 51 CAG-повтора у пациента в возрасте 81 года. Наиболее крупная из описанных в литературе экспансий на сегодняшний день содержит 93 CAG-повтора.
Белок атрофин-1 широко распространен во всех тканях, в том числе в центральной нервной системе, и необходим для ее нормального развития и функционирования. Данный белок является ко-супрессором транскрипции, то есть не может связываться с ДНК напрямую, однако способен взаимодействовать с другими ДНК-связывающими белками для подавления активности определенных генов. При ДРПЛА патологическая экспансия CAG-повторов, кодирующих аминокислоту глутамин, приводит к синтезу аномального атрофина-1 с удлиненным полиглутаминовым участком. Как и при других полиглутаминовых болезнях, патогенный белок приобретает склонность к формированию нерастворимых нейротоксичных включений в ядрах нейронов. Кроме того, патологическая экспансия приводит к аномальному фосфорилированию атрофина-1. В результате данных изменений происходит нарушение работы ряда активаторов транскрипции, что приводит к апоптической гибели клеток. Считается, что удлиненный полиглутаминовый участок связывается с TAFII130 – фактором, ассоциированным с ТАТА-бокс связывающим белком, и нарушает  CREB-зависимую (cAMP response element-binding protein) активацию транскрипции, которая необходима для обеспечения нейрональной пластичности. Нейропатологические изменения, выявленные при аутопсийных исследованиях пациентов с ДРПЛА, включают дегенерацию дентаторубральной и паллидолюисовой систем.
ДРПЛА может дебютировать в широком возрастном диапазоне – от младенческого возраста до 72 лет. Средний возраст первого появления симптомов приходится  на третье десятилетие жизни. При этом клинические проявления варьируют в зависимости от возраста дебюта заболевания: для пациентов с ранним дебютом ДРПЛА (моложе 20 лет) характерны атаксия, миоклонус, эпилептические припадки, задержка умственного развития. Для взрослых форм более типичны атаксия, хореоатетоз, деменция и психические нарушения. Типичными обнаружениями при проведении МРТ головного мозга являются очаги атрофии в области мозжечка, ствола мозга и покрышки моста. У пациентов с дебютом ДРПЛА во взрослом возрасте при Т2-взвешанном исследовании могут отмечаться очаги симметричного диффузного повышения МР-сигнала в глубоких структурах мозга (таламус и бледный шар).

Интерпретация

Диагностика ДРПЛА основана на выявлении экспансии CAG-повторов в 5 экзоне гена ATN1, расположенного на коротком плече 12 хромосомы в локусе 12p13.31 и кодирующего белок атрофин-1. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риск развития заболевания у потомков. Отсутствие семейного анамнеза не исключает возможности возникновения данного заболевания у ребенка, поскольку в редких случаях ДРПЛА является следствием возникновением патогенного варианта de novo. Размер экспансии напрямую коррелирует с тяжестью симптоматики и уровнем пенетрантности, а также имеет обратную зависимость со временем первых проявлений заболевания. Для ДРПЛА характерен феномен антиципации, который заключается в увеличении количества повторов и более тяжелом течении заболевания у детей по сравнению с их родителями. Наиболее нестабильными и склонными к увеличению числа повторов считаются аллели с количеством повторов 36-47. Считается, что среди населения Японии аллели с данным диапазоном повторов встречаются особенно часто, что обусловливает относительно высокую распространенность ДРПЛА в данной стране. Известно, что при данном заболевании увеличение экспансии происходит в процессе гаметогенеза преимущественно у лиц мужского пола, что обусловливает характерный для ДРПЛА феномен Шермана.  Последний заключается в ассоциированном с полом родителя увеличении числа повторов у потомков. В случае ДРПЛА феномен Шермана характерен для передачи аллели от отца с увеличением в среднем на 4 CAG-повтора.
Выявление экспансии CAG-повторов в гене ATN1 проводится с помощью методов ПЦР и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2014 года, а также European Molecular Genetics Quality Network от 2013.


Критерии оценки CAG-повторов по результатам фрагментного анализа

Количество CAG –повторов
Диагностическая значимость
6-35 – норма
Норма
36-47 – умеренная экспансия с неполной пенетрантностью  Норма/легкое течение ДРПЛА. Существует риск появления заболевания у последующих поколений.
≥48 – выраженная экспансия
 Диагноз ДРПЛА подтвержден.
    
Теги:
Дентаторубро-паллидолюисова атрофия (ДРПЛА), миоклоническая эпилепсия с хореоатетозом, Naito-Oyanagi disease, Haw River syndrome, АTN1,
Цена анализа
3 500 ₽
Использованная литература:

1) Carroll LS, Massey TH, Wardle M, Peall KJ. Dentatorubral-pallidoluysian Atrophy: An Update. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2018 Oct 1;8:577.

2) Nowak B, Kozlowska E, Pawlik W, Fiszer A. Atrophin-1 Function and Dysfunction in Dentatorubral-Pallidoluysian Atrophy. Mov Disord. 2023 Apr;38(4):526-536.

3) Tsuji S. Dentatorubral-pallidoluysian atrophy. Handb Clin Neurol. 2012;103:587-94.

Похожие материалы

Меню