Молекулярно-генетическое исследование при спиноцеребеллярной атаксии 1 типа (количество тринуклеотидных повторов гена ATXN1)

Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (СЦА 1) – нейродегенеративное прогрессирующее заболевание, вызванное экспансией CAG-повторов в гене ATXN1.

Распространенность заболевания составляет 1-2 случая на 100000 населения, однако известно, что данная цифра может значительно колебаться в различных популяциях.

Причиной развития СЦА 1 типа является экспансия кодона CAG в гене ATXN1 локуса 6p22.3. Ген ATXN1 состоит из девяти экзонов и кодирует синтез белка атаксина-1, который экспрессируется в нейронах и клетках глии центральной нервной системы. Непосредственно сами тринуклеотидные повторы CAG, расположенные в 8 экзоне гена ATXN1, кодируют глутаминовый участок белка атаксина-1, цитоплазматического и ядерного протеина, который имеет множество функций, включая регуляцию транскрипции и процессинг РНК. Возможный механизм нейродегенерации заключается в процессе накопления токсичного аномального белка, в результате которого и происходит гибель нейронов: коры мозжечка (утрата клеток Пуркинье, в меньшей степени - гранулярных клеток) и демиелинизация белого вещества с дегенерацией верхних, средних и нижних ножек мозжечка, поражение зубчатого и других ядер мозжечка, вовлечение в процесс структур ствола головного мозга, спинного мозга.

Состояние наследуется по аутосомно-доминантному типу, характерен феномен антиципации. Количество повторов обратно пропорционально коррелирует со временем манифестации заболевания и прямо пропорционально с тяжестью его течения.

Дебют заболевания обычно приходится на 3-4 десятилетие жизни, однако симптомы могут проявляться от раннего детства до старости, что зависит от длины CAG-повторов и связано с феноменом антиципации.

Клинически СЦА 1 характеризуется прогрессирующей атаксией, нарушением речи и глотания, спастичностью, офтальмоплегией. В дальнейшем у больных также могут отмечаться когнитивные нарушения (исполнительная дисфункция, нарушенная вербальная память), сенсорная полинейропатия. На поздних стадиях развивается мышечная атрофия, бульбарная дисфункция. Скорость прогрессии заболевания зависит от времени возникновения: при дебюте в детстве болезнь прогрессирует быстрее. В целом, для СЦА 1 характерен ускоренный темп прогрессии по сравнению с СЦА2 и СЦА3.

При проведении МРТ отмечается понтоцеребеллярная атрофия и уменьшение объема коры и мозгового ствола.

В связи со сложностью подтверждения диагноза на основе только клинических проявлений, рекомендуется проводить комплексные исследования на аутосомно-доминантные формы спиноцеребеллярной атаксии.

Интерпретация

Диагностика спиноцеребеллярной атаксии 1 типа основана на обнаружении экспансии CAG-триплетов в 8 экзоне гена ATXN1. Заболевание обладает аутосомно-доминантным характером наследования, т.е. имеется 50% риск передачи аберрации потомкам. В норме длина данного участка составляет 4-36 повторов, которые прерываются кодонами CAT, кодирующими аминокислоту гистидин. Считается, что CAT-триплет стабилизирует экспансионную последовательность CAG-кодонов, в результате чего достигается меньшая выраженность клинических проявлений. При экспансии CAG - повторов от 36-44 патогенность аберрации будет зависеть как раз от наличия CAT-триплетов: если CAT-триплеты имеются, то заболевание вероятнее всего не развивается; если CAT-триплеты отсутствуют, то есть риск развития СЦА 1.

При наличии 36-38 CAG - повторов симптомы заболевания не развиваются, однако наблюдается повышенный риск наличия СЦА 1 у потомков; при патологии отмечается 39-83 повторов.

Также для спиноцеребеллярной атаксии 1 типа характерен феномен Шермана, при котором происходит увеличение количества повторов в каждом последующем поколении в зависимости от того, кто из родителей передал патогенный вариант. В частности при данном заболевании обнаружили зависимость между патологическим вариантом у отца и количеством повторов у потомков.

Генетическое исследование на аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. В связи с неспецифическими проявлениями различных типов АДСЦА рекомендуется проводить комплексное обследование на частые формы АДСЦА – СЦА 1,2,3,6,7, и на редкие формы – СЦА 8, 10, 12, 17, 36. Наличие экспансии определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2010.

Критерии оценки CAG-повторов по результатам фрагментного анализа: