Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 1 типа (ген ATX1)

Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (СЦА 1) – нейродегенеративное прогрессирующее заболевание, вызванное экспансией CAG-повторов в гене ATXN1.

Распространенность заболевания составляет 1-2 случая на 100000 населения, однако известно, что данная цифра может значительно колебаться в различных популяциях.

Причиной развития СЦА 1 типа является экспансия кодона CAG в гене ATXN1 локуса 6p22.3. Ген ATXN1 состоит из девяти экзонов и кодирует синтез белка атаксина-1, который экспрессируется в нейронах и клетках глии центральной нервной системы. Непосредственно сами тринуклеотидные повторы CAG, расположенные в 8 экзоне гена ATXN1, кодируют глутаминовый участок белка атаксина-1, цитоплазматического и ядерного протеина, который имеет множество функций, включая регуляцию транскрипции и процессинг РНК. Возможный механизм нейродегенерации заключается в процессе накопления токсичного аномального белка, в результате которого и происходит гибель нейронов: коры мозжечка (утрата клеток Пуркинье, в меньшей степени - гранулярных клеток) и демиелинизация белого вещества с дегенерацией верхних, средних и нижних ножек мозжечка, поражение зубчатого и других ядер мозжечка, вовлечение в процесс структур ствола головного мозга, спинного мозга.

Состояние наследуется по аутосомно-доминантному типу, характерен феномен антиципации. Количество повторов обратно пропорционально коррелирует со временем манифестации заболевания и прямо пропорционально с тяжестью его течения.

Дебют заболевания обычно приходится на 3-4 десятилетие жизни, однако симптомы могут проявляться от раннего детства до старости, что зависит от длины CAG-повторов и связано с феноменом антиципации.

Клинически СЦА 1 характеризуется прогрессирующей атаксией, нарушением речи и глотания, спастичностью, офтальмоплегией. В дальнейшем у больных также могут отмечаться когнитивные нарушения (исполнительная дисфункция, нарушенная вербальная память), сенсорная полинейропатия. На поздних стадиях развивается мышечная атрофия, бульбарная дисфункция. Скорость прогрессии заболевания зависит от времени возникновения: при дебюте в детстве болезнь прогрессирует быстрее. В целом, для СЦА 1 характерен ускоренный темп прогрессии по сравнению с СЦА2 и СЦА3.

При проведении МРТ отмечается понтоцеребеллярная атрофия и уменьшение объема коры и мозгового ствола.

В связи со сложностью подтверждения диагноза на основе только клинических проявлений, рекомендуется проводить комплексные исследования на аутосомно-доминантные формы спиноцеребеллярной атаксии.

Интерпретация

Диагностика спиноцеребеллярной атаксии 1 типа основана на обнаружении экспансии CAG-триплетов в 8 экзоне гена ATXN1. Заболевание обладает аутосомно-доминантным характером наследования, т.е. имеется 50% риск передачи мутации потомкам. В норме длина данного участка составляет 4-36 повторов, которые прерываются кодонами CAT, кодирующими аминокислоту гистидин. Считается, что CAT-триплет стабилизирует экспансионную последовательность CAG-кодонов, в результате чего достигается меньшая выраженность клинических проявлений. При экспансии CAG - повторов от 36-44 патогенность мутации будет зависеть как раз от наличия CAT-триплетов: если CAT-триплеты имеются, то заболевание вероятнее всего не развивается; если CAT-триплеты отсутствуют, то есть риск развития СЦА 1.

При наличии 36-38 CAG - повторов симптомы заболевания не развиваются, однако наблюдается повышенный риск наличия СЦА 1 у потомков; при патологии отмечается 39-83 повторов.

Также для спиноцеребеллярной атаксии 1 типа характерен феномен Шермана, при котором происходит увеличение количества повторов в каждом последующем поколении в зависимости от того, кто из родителей передал мутацию. В частности при данном заболевании обнаружили зависимость между патологической мутацией у отца и количеством повторов у потомков.

Генетическое исследование на аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. В связи с неспецифическими проявлениями различных типов АДСЦА рекомендуется проводить комплексное обследование на частые формы АДСЦА – СЦА 1,2,3,6,7, и на редкие формы – СЦА 8, 10, 12, 17, 36. Наличие экспансии определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2010.

Критерии оценки CAG-повторов по результатам фрагментного анализа:

1. Назаров В.Д., Лапин С.В., Гавриченко А.В., Хуторов Д.В., Лобачевская Т.В., Хальчицкий С.Е., Брачунов С.П., Красаков И.В., Виссарионов С.В., Баиндурашвили А.Г., Эмануэль В.Л., Тотолян А.А. Выявление экспансии тринуклеотидных повторов при болезни Гентингтона. Медицинская генетика. 2017
2. Гернер Е.А., Назаров В.Д., Федорова Т.Ф. и др. Клинико-лабораторная и молекулярно-генетическая диагностика болезни Вильсона-Коновалова. Российский неврологический журнал. 2019
3. Suman Jayadev, Thomas D. Bird. Hereditary ataxias: overview. Genetics in Medicine volume 15, pages 673–683 (2013).
4. Jacob Oliver Day and Stephen Mullin. The Genetics of Parkinson’s Disease and Implications for Clinical Practice. Genes 2021, 12, 1006.