Генодиагностика гентингтоноподобного заболевание 2 типа (JPH3)

Гентингтоноподобное заболевание 2-го типа (ГПЗ 2 типа) представляет собой наследственное аутосомно-доминантное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое является наиболее распространенной фенокопией болезни Гентингтона, которое клинически неотличимо от данного заболевания, однако обусловлено иной генетической аберрацией. ГПЗ 2 типа наиболее распространено среди населения стран центральной и Южной Африки. За пределами южной Африки ГПЗ 2 типа было идентифицировано менее чем у 1% больных с клинической картиной хореи Гентингтона и отсутствием патологической экспансии СAG-повторов в гене НТТ.

В основе патогенеза ГПЗ 2 типа лежит гетерозиготная экспансия CTG-тринуклеотидных повторов во 2А экзоне гена JPH3, расположенного на длинном плече 16 хромосомы в локусе 16q24.3 и кодирующего белок юнктофилин-3. В норме количество CTG-повторов варьирует от 6 до 28. Клиническая значимость увеличения числа повторов в диапазоне от 29 до 39 неизвестна: в ряде исследований данное количество CTG-повторов интерпретируется как норма, однако с повышенным риском увеличения числа повторов у потомков. Также описаны случаи с атипичной симптоматикой и поздним дебютом ГПЗ 2 типа в связи с неполной пенетрантностью при данном количестве повторов. Диагноз ГПЗ 2 типа подтверждается при наличии аллели, содержащей 40 и более CTG-триплетных повторов. Аллели с патологической экспансией характеризуются полной пенетрантностью. Самая крупная из описанных в литературе экспансий при ГПЗ 2 типа составляет 60 CTG-повторов. Известно, что существуют различные варианты альтернативного сплайсинга экзона 2А, содержащего патологическую экспансию CTG-повторов, в связи с наличием на данном участке нескольких акцепторов сайтов сплайсинга, что приводит к наличию различных рамок считывания. В частности, CTG-повторы могут лоцироваться либо в транслируемой области экзона 2А и приводить к синтезу полиаланинового или полилейцинового участка, либо экспансия может приходиться на 3’-нетранслируемую область и приводить к снижению экспрессии белка юнктофилина-3. Кроме того, известно, что с антисмысловой цепи гена JPH3 экспрессируется транскрипт, содержащий CAG-повторы и кодирующий синтез полиглутаминового участка.

Кодируемый геном JPH3 белок – юнктофилин-3 в норме экспрессируется преимущественно в полосатом теле и коре головного мозга и участвует в стабилизации белковых комплексов, связывающих кальциевые каналы цитоплазматической мембраны и эндоплазматического ретикулума. В результате патологической экспансии происходит образование аномального транскрипта, содержащего CUG-повторы, что приводит к снижению функциональной способности юнктофилина-3. Кроме того, мутантные транскрипты РНК гена JPH3 обладают нейротоксичностью и накапливаются в виде внутриядерных включений в нейронах головного мозга. Мутантные агрегаты способствуют секвестрации РНК-связывающих белков, включая такие факторы сплайсинга, как белки семейства MBNL1. Вероятно, в основе патогенеза ГПЗ 2 типа лежит как потеря юнктофилином-3 своей физиологической функции, так и феномен РНК-токсичности. Распространенность данного белка в базальных ядрах и коре головного мозга обусловливает клиническую картину поражения данных структур.

Клинически ГПЗ 2 типа неотличимо от болезни Гентингтона. Подобно последнему, заболевание дебютирует в возрасте около 40 лет и проявляется неуклонно прогрессирующими моторными, когнитивными и психическими нарушениями. Хорея является самым частым моторным нарушением, однако также заболевание может проявляться другими гиперкинезами – атетозом, тремором, дистонией; окуломоторными нарушениями, а также явлениями паркинсонизма - ригидностью и брадикинезией. Среди когнитивных и психических нарушений наиболее распространенными проявлениями являются деменция, депрессия, апатия, раздражительность и психозы. Как и при болезни Гентингтона, летальный исход наступает в среднем через 15-20 лет от дебюта заболевания.

Интерпретация

Исследование проводится с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2014 года, а также European Molecular Genetics Quality Network от 2013.

Критерии оценки CTG -повторов по результатам фрагментного анализа