Цена исследования
2 650 ₽
Срок выполнения:
5 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.820
Добавить

Генодиагностика гентингтоноподобного заболевание 2 типа (JPH3)

Цена исследования
2 650 ₽
Срок выполнения:
5 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.820
Добавить
Показания:
  • Подозрение на болезнь Гентингтона на основе клинической картины и отсутствие патологической экспансии в гене НТТ;
  • Подозрение на Гентингтон-подобное заболевание 2 типа;
  • Дифференциальная диагностика хореи и других гиперкинезов;
  • Дифференциальная диагностика психоэмоциональных нарушений и деменции;
  • Семейный анамнез Гентингтон-подобного заболевания 2 типа;
  • Планирование семьи.
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка, от 2 мл
Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется. Исследование проводится натощак (не принимать пищу 3 часа до исследования, можно пить воду).
Исследуемые показатели:
Количество CTG-повторов в гене JPH3
Метод измерения:
Фрагментный анализ
Единицы измерения:
Количество CTG-повторов в гене JPH3

Гентингтоноподобное заболевание 2-го типа (ГПЗ 2 типа) представляет собой наследственное аутосомно-доминантное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое является наиболее распространенной фенокопией болезни Гентингтона, которое клинически неотличимо от данного заболевания, однако обусловлено иной генетической аберрацией. ГПЗ 2 типа наиболее распространено среди населения стран центральной и Южной Африки. За пределами южной Африки ГПЗ 2 типа было идентифицировано менее чем у 1% больных с клинической картиной хореи Гентингтона и отсутствием патологической экспансии СAG-повторов в гене НТТ.

В основе патогенеза ГПЗ 2 типа лежит гетерозиготная экспансия CTG-тринуклеотидных повторов во 2А экзоне гена JPH3, расположенного на длинном плече 16 хромосомы в локусе 16q24.3 и кодирующего белок юнктофилин-3. В норме количество CTG-повторов варьирует от 6 до 28. Клиническая значимость увеличения числа повторов в диапазоне от 29 до 39 неизвестна: в ряде исследований данное количество CTG-повторов интерпретируется как норма, однако с повышенным риском увеличения числа повторов у потомков. Также описаны случаи с атипичной симптоматикой и поздним дебютом ГПЗ 2 типа в связи с неполной пенетрантностью при данном количестве повторов. Диагноз ГПЗ 2 типа подтверждается при наличии аллели, содержащей 40 и более CTG-триплетных повторов. Аллели с патологической экспансией характеризуются полной пенетрантностью. Самая крупная из описанных в литературе экспансий при ГПЗ 2 типа составляет 60 CTG-повторов. Известно, что существуют различные варианты альтернативного сплайсинга экзона 2А, содержащего патологическую экспансию CTG-повторов, в связи с наличием на данном участке нескольких акцепторов сайтов сплайсинга, что приводит к наличию различных рамок считывания. В частности, CTG-повторы могут лоцироваться либо в транслируемой области экзона 2А и приводить к синтезу полиаланинового или полилейцинового участка, либо экспансия может приходиться на 3’-нетранслируемую область и приводить к снижению экспрессии белка юнктофилина-3. Кроме того, известно, что с антисмысловой цепи гена JPH3 экспрессируется транскрипт, содержащий CAG-повторы и кодирующий синтез полиглутаминового участка.

Кодируемый геном JPH3 белок – юнктофилин-3 в норме экспрессируется преимущественно в полосатом теле и коре головного мозга и участвует в стабилизации белковых комплексов, связывающих кальциевые каналы цитоплазматической мембраны и эндоплазматического ретикулума. В результате патологической экспансии происходит образование аномального транскрипта, содержащего CUG-повторы, что приводит к снижению функциональной способности юнктофилина-3. Кроме того, мутантные транскрипты РНК гена JPH3 обладают нейротоксичностью и накапливаются в виде внутриядерных включений в нейронах головного мозга. Мутантные агрегаты способствуют секвестрации РНК-связывающих белков, включая такие факторы сплайсинга, как белки семейства MBNL1. Вероятно, в основе патогенеза ГПЗ 2 типа лежит как потеря юнктофилином-3 своей физиологической функции, так и феномен РНК-токсичности. Распространенность данного белка в базальных ядрах и коре головного мозга обусловливает клиническую картину поражения данных структур.

Клинически ГПЗ 2 типа неотличимо от болезни Гентингтона. Подобно последнему, заболевание дебютирует в возрасте около 40 лет и проявляется неуклонно прогрессирующими моторными, когнитивными и психическими нарушениями. Хорея является самым частым моторным нарушением, однако также заболевание может проявляться другими гиперкинезами – атетозом, тремором, дистонией; окуломоторными нарушениями, а также явлениями паркинсонизма - ригидностью и брадикинезией. Среди когнитивных и психических нарушений наиболее распространенными проявлениями являются деменция, депрессия, апатия, раздражительность и психозы. Как и при болезни Гентингтона, летальный исход наступает в среднем через 15-20 лет от дебюта заболевания.

Интерпретация

Диагностика гентингтоноподобного заболевания 2 типа основана на выявлении экспансии CTG-тринуклеотидных повторов во 2А экзоне гена JPH3, расположенного на длинном плече 16 хромосомы. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, таким образом, риск рождения больного ребенка составляет 50%, при этом заболевание манифестирует даже в случае наследования патогенной аллели лишь от одного из родителей. Кроме того, описано спорадическое возникновение ГПЗ 2 типа вследствие мутации de novo. Размер патологической экспансии имеет прямую корреляцию с тяжестью заболевания и обратную – с возрастом появления первых симптомов. Для ГПЗ 2 типа, как и для болезни Гентингтона, характерен феномен антиципации, при котором происходит увеличение размера экспансии и тяжести заболевания при передаче патогенной аллели потомству.

Исследование проводится с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2014 года, а также European Molecular Genetics Quality Network от 2013.

Критерии оценки CTG -повторов по результатам фрагментного анализа

Количество CTG-повторов

Диагностическая значимость
6-28
Норма
29-39 – клиническая значимость неизвестна
В ряде исследований данное количество CТG-повторов расценивается как норма, однако имеется риск увеличения количества повторов в последующих поколениях. Описаны случаи с атипичной симптоматикой и поздним началом ГПЗ 2
≥40 – выраженная экспансия
Диагноз ГПЗ 2 подтвержден

Цена исследования
2 650 ₽
Использованная литература:
1. Назаров В.Д., Лапин С.В., Гавриченко А.В., Хуторов Д.В., Лобачевская Т.В., Хальчицкий С.Е., Брачунов С.П., Красаков И.В., Виссарионов С.В., Баиндурашвили А.Г., Эмануэль В.Л., Тотолян А.А. Выявление экспансии тринуклеотидных повторов при болезни Гентингтона. Медицинская генетика. 2017
2. Гернер Е.А., Назаров В.Д., Федорова Т.Ф. и др. Клинико-лабораторная и молекулярно-генетическая диагностика болезни Вильсона-Коновалова. Российский неврологический журнал. 2019
3. Suman Jayadev, Thomas D. Bird. Hereditary ataxias: overview. Genetics in Medicine volume 15, pages 673–683 (2013).
4. Jacob Oliver Day and Stephen Mullin. The Genetics of Parkinson’s Disease and Implications for Clinical Practice. Genes 2021, 12, 1006.

Похожие материалы

Генодиагностика дентаторубропаллидолюисовой атрофии (ген ATN1)
Код ПМУ:
01.02.15.830
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 2 типа (ген ATX2)
Код ПМУ:
01.02.15.795
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 6 типа (ген CACNA1A)
Код ПМУ:
01.02.15.805
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 7 типа (ген ATX7)
Код ПМУ:
01.02.15.810
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Дигностика первичной дистонии 1 типа (делеция CAG-триплета в гене TOR1A)
Код ПМУ:
01.02.15.855
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Меню