Цена анализа
5 000 ₽
Срок выполнения:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.835
Добавить анализ

Комплексное молекулярно-генетическое исследование при атипичных гиперкинезах и атрофии головного мозга (гентингтоноподобное заболевание 2, 4 типа, ДРПЛА): количество нуклеотидных повторов генов JPH3, ТВР, ATN1

Цена анализа
5 000 ₽
Срок выполнения теста:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.835
Добавить анализ
Показания:
  • Подозрение на болезнь Гентингтона на основе клинической картины и отсутствие патологической экспансии в гене НТТ;
  • Подозрение на Гентингтон-подобное заболевание 2 типа;
  • Дифференциальная диагностика хореи и других гиперкинезов;
  • Дифференциальная диагностика психоэмоциональных нарушений и деменции;
  • Семейный анамнез Гентингтон-подобного заболевания 2 типа;
  • Планирование семьи.
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка, от 2 мл
Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется.
Исследуемые показатели:
Количество CTG-повторов в гене JPH3, Количество CAG/CAA–повторов в гене ТВР, Количество CAG–повторов в гене ATN1
Метод измерения:
Фрагментный анализ
Единицы измерения:
Соответствует результатам отдельных исследований

Гентингтоноподобные заболевания представляют собой фенокопии хореи Гентингтона и клинически неотличимы от данного заболевания, однако обусловлены иными генетическими аберрациями. В данную группу заболеваний входят гентингтоноподобное заболевание 2 типа (ГПЗ 2), гентингтоноподобное заболевание 4 типа (ГПЗ 4), а также дентаторубро-паллидолюисова атрофия (ДРПЛА). Данные заболевания встречаются достаточно редко и ассоциированы с определенными этническими группами. Так, ГПЗ 2 типа наиболее распространено среди лиц с африканским происхождением, ГПЗ 4 типа – среди населения Европы, а ДРПЛА наиболее распространена среди населения Японии.


Помимо общих клинических проявлений, данные заболевания объединяет схожий патогенез, в основе которого лежит экспансия тринуклеотидных повторов в различных генах. Причиной самой болезни Гентингтона (БГ) является экспансия кодона CAG в гене HTT. Данный триплет кодирует аминокислоту глутамин, в связи с чем патологическое увеличение количества СAG-повторов приводит к синтезу аномального белка с удлиненным полиглутаминовым участком. Таким образом, БГ входит в группу полиглутаминовых заболеваний. 

При ГПЗ 2 типа отмечается экспансия CTG-повторов во 2А экзоне гена JPH3, который кодирует белок юнктофилин-3. Данный белок в норме экспрессируется преимущественно в полосатом теле и коре головного мозга и участвует в стабилизации белковых комплексов, связывающих кальциевые каналы цитоплазматической мембраны и эндоплазматического ретикулума. Патологическая экспансия приводит к снижению экспрессии функционального юнктофилина-3, а также к продукции его аномальных форм с удлиненными полиаланиновым или полилейциновым участками. Кроме того, известно, что с антисмысловой нити гена JPH3 экспрессируется транскрипт, содержащий CAG-повторы, в результате чего образуется патогенный белок с удлиненным полиглутаминовым участком. 

При ГПЗ 4 типа наблюдается экспансия тринуклеотидных CAG/CAA-повторов в 3 экзоне гена TBP, который кодирует ТАТА-бокс связывающий белок. Оба из указанных кодонов также кодируют аминокислоту глутамин,  что позволяет отнести ГПЗ 4 типа к группе полиглутаминовых болезней. При ГПЗ 4 типа патологическая экспансия в гене ТВР приводит к нарушению способности ТАТА-бокс связывающего белка связывать ДНК и инициировать транскрипцию ряда генов. Кроме того, аберрантная структура повышает склонность белка к агрегации и формированию нерастворимых нейротоксичных внутриядерных включений в нейронах.

Также в группу полиглутаминовых заболеваний входит ДРПЛА, при которой экспансия CAG-повторов происходит в гене ATN1 и приводит к формированию удлиненного полиглутаминового участка на N-конце молекулы атрофина-1. Данный белок в норме является ко-супрессором транскрипции, то есть взаимодействует с ДНК-связывающими белками и регулирует активность ряда генов. В результате патологической экспансии также образуется патогенный белок, который приобретает склонность к накоплению в ядрах нейронов, а также нарушает работу активаторов транскрипции, что приводит к клеточной гибели. Клиническая картина описанных заболеваний характеризуется  типичной для БГ триадой, в которую входят моторные нарушения по типу хореи и других гиперкинезов, а также нарушения когнитивной и психической функции. 


Проявления ГПЗ 2 типа неотличимы от хореи Гентингтона, однако в периферической крови у части пациентов отмечается акантоцитоз – появление эритроцитов со множественными выростами цитоплазмы. 
На первый план клинической картины ГПЗ 4 типа в 95% случаев выходит мозжечковая атаксия, что позволяет отнести данное заболевание к группе спиноцеребеллярных атаксий (СЦА 17 типа). Также могут наблюдаться пирамидальные знаки, ригидность, психиатрические нарушения (депрессия, агрессивность). 
В группу спиноцеребеллярных атаксий также входит дентаторубро-паллидолюисова атрофия. Для пациентов, у которых заболевание дебютировало в возрасте младше 20 лет, характерен миоклонус, эпилепсия, атаксия, задержка умственного развития и поведенческие изменения. При взрослых формах ДРПЛА к основным клиническим проявлениям относятся атаксия, хореоатетоз, деменция и психические нарушения. 

Интерпретация

В основе диагностики гентингтоноподобных заболеваний лежит выявление экспансии в генах JPH3, ТВР, ATN1. Необходимо отметить, что для всех описанных заболеваний характерна прямая корреляция размера экспансии со  степенью выраженности клинических проявлений и изменений при инструментальном исследовании. При этом возраст дебюта заболевания имеет обратную корреляцию с количеством повторов. Также для гентингтоноподобных заболеваний характерен феномен антиципации, который заключается в увеличении тяжести клинических проявлений от поколения к поколению. Тип наследования данных патологий - аутосомно-доминантный, однако также описаны случаи возникновения экспансий de novo при отсутствии семейного анамнеза.
Исследование проводится с помощью методов ПЦР и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2014 года, а также European Molecular Genetics Quality Network от 2013.


Критерии оценки CTG –повторов в гене JPH3 (ГПЗ 2 типа) по результатам фрагментного анализа

Количество CTG-повторов
Диагностическая значимость
6-28 
Норма
29-39 – клиническая значимость неизвестна
В ряде исследований данное количество CТG-повторов расценивается как норма, однако имеется риск увеличения количества повторов в последующих поколениях. Описаны случаи с атипичной симптоматикой и поздним началом ГПЗ 2
≥40 – выраженная экспансия  Диагноз ГПЗ 2 подтвержден
  

Критерии оценки CAG/CAA-повторов в гене ТВР (ГПЗ 4 типа/СЦА 17 типа) по результатам фрагментного анализа

Количество CAG/CAA –повторов
Диагностическая значимость
25-40 
Норма
41-48 – умеренная экспансия
Диагноз ГПЗ 4 подтвержден. Заболевание развивается позднее и проявляется более легкой симптоматикой
Т≥49 – выраженная экспансия  Диагноз ГПЗ 4 подтвержден

Критерии оценки CAG-повторов в гене ATN1 (ДРПЛА) по результатам фрагментного анализа

Количество CAG –повторов
 Диагностическая значимость
6-35 – норма 
Норма
36-47 – умеренная экспансия с неполной пенетрантностью
Норма/легкое течение ДРПЛА. Существует риск появления заболевания у последующих поколений
≥48 – выраженная экспансия 
Диагноз ДРПЛА подтвержден
 
Теги:
Количество CTG-повторов в гене JPH3, количество CAG/CAA–повторов в гене ТВР, количество CAG–повторов в гене ATN1,
Цена анализа
5 000 ₽
Использованная литература:

1) Carroll LS, Massey TH, Wardle M, Peall KJ. Dentatorubral-pallidoluysian Atrophy: An Update. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2018 Oct 1;8:577.

2) Nowak B, Kozlowska E, Pawlik W, Fiszer A. Atrophin-1 Function and Dysfunction in Dentatorubral-Pallidoluysian Atrophy. Mov Disord. 2023 Apr;38(4):526-536.

3) Tsuji S. Dentatorubral-pallidoluysian atrophy. Handb Clin Neurol. 2012;103:587-94.

4) Gövert F, Schneider SA. Huntington's disease and Huntington's disease-like syndromes: an overview. Curr Opin Neurol. 2013 Aug;26(4):420-7.

5) Martino D, Stamelou M, Bhatia KP. The differential diagnosis of Huntington's disease-like syndromes: 'red flags' for the clinician. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Jun;84(6):650-6.

6) De Oliveira DS, Santos DP, Araujo DO, Tomaselli PJ, Júnior WM, Vale TC. Huntington's disease-like 2: a phenocopy not to miss. Pract Neurol. 2020 Dec;20(6):479-481.

7) Stevanin G, Brice A. Spinocerebellar ataxia 17 (SCA17) and Huntington's disease-like 4 (HDL4). Cerebellum. 2008;7(2):170-8.

Похожие материалы

Меню