Цена исследования
4 200 ₽
Срок выполнения:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.835
Добавить

Комплексное обследование при атипичных гиперкинезах и атрофии головного мозга (Гентингтоноподобное заболевание 2, 4 типа, ДРПЛА)

Цена исследования
4 200 ₽
Срок выполнения:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.835
Добавить
Показания:
  • Подозрение на болезнь Гентингтона на основе клинической картины и отсутствие патологической экспансии в гене НТТ;
  • Подозрение на Гентингтон-подобное заболевание 2 типа;
  • Дифференциальная диагностика хореи и других гиперкинезов;
  • Дифференциальная диагностика психоэмоциональных нарушений и деменции;
  • Семейный анамнез Гентингтон-подобного заболевания 2 типа;
  • Планирование семьи.
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка, от 2 мл
Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется.
Исследуемые показатели:
Количество CTG-повторов в гене JPH3, Количество CAG/CAA–повторов в гене ТВР, Количество CAG–повторов в гене ATN1
Метод измерения:
Фрагментный анализ
Единицы измерения:
Соответствует результатам отдельных исследований

Гентингтоноподобные заболевания представляют собой фенокопии хореи Гентингтона и клинически неотличимы от данного заболевания, однако обусловлены иными генетическими аберрациями. В данную группу заболеваний входят гентингтоноподобное заболевание 2 типа (ГПЗ 2), гентингтоноподобное заболевание 4 типа (ГПЗ 4), а также дентаторубро-паллидолюисова атрофия (ДРПЛА). Данные заболевания встречаются достаточно редко и ассоциированы с определенными этническими группами. Так, ГПЗ 2 типа наиболее распространено среди лиц с африканским происхождением, ГПЗ 4 типа – среди населения Европы, а ДРПЛА наиболее распространена среди населения Японии.


Помимо общих клинических проявлений, данные заболевания объединяет схожий патогенез, в основе которого лежит экспансия тринуклеотидных повторов в различных генах. Причиной самой болезни Гентингтона (БГ) является экспансия кодона CAG в гене HTT. Данный триплет кодирует аминокислоту глутамин, в связи с чем патологическое увеличение количества СAG-повторов приводит к синтезу аномального белка с удлиненным полиглутаминовым участком. Таким образом, БГ входит в группу полиглутаминовых заболеваний. 

При ГПЗ 2 типа отмечается экспансия CTG-повторов во 2А экзоне гена JPH3, который кодирует белок юнктофилин-3. Данный белок в норме экспрессируется преимущественно в полосатом теле и коре головного мозга и участвует в стабилизации белковых комплексов, связывающих кальциевые каналы цитоплазматической мембраны и эндоплазматического ретикулума. Патологическая экспансия приводит к снижению экспрессии функционального юнктофилина-3, а также к продукции его аномальных форм с удлиненными полиаланиновым или полилейциновым участками. Кроме того, известно, что с антисмысловой нити гена JPH3 экспрессируется транскрипт, содержащий CAG-повторы, в результате чего образуется мутантный белок с удлиненным полиглутаминовым участком. 

При ГПЗ 4 типа наблюдается экспансия тринуклеотидных CAG/CAA-повторов в 3 экзоне гена TBP, который кодирует ТАТА-бокс связывающий белок. Оба из указанных кодонов также кодируют аминокислоту глутамин,  что позволяет отнести ГПЗ 4 типа к группе полиглутаминовых болезней. При ГПЗ 4 типа патологическая экспансия в гене ТВР приводит к нарушению способности ТАТА-бокс связывающего белка связывать ДНК и инициировать транскрипцию ряда генов. Кроме того, аберрантная структура повышает склонность белка к агрегации и формированию нерастворимых нейротоксичных внутриядерных включений в нейронах.

Также в группу полиглутаминовых заболеваний входит ДРПЛА, при которой экспансия CAG-повторов происходит в гене ATN1 и приводит к формированию удлиненного полиглутаминового участка на N-конце молекулы атрофина-1. Данный белок в норме является ко-супрессором транскрипции, то есть взаимодействует с ДНК-связывающими белками и регулирует активность ряда генов. В результате патологической экспансии также образуется мутантный белок, который приобретает склонность к накоплению в ядрах нейронов, а также нарушает работу активаторов транскрипции, что приводит к клеточной гибели. 
Клиническая картина описанных заболеваний характеризуется  типичной для БГ триадой, в которую входят моторные нарушения по типу хореи и других гиперкинезов, а также нарушения когнитивной и психической функции. 


Проявления ГПЗ 2 типа неотличимы от хореи Гентингтона, однако в периферической крови у части пациентов отмечается акантоцитоз – появление эритроцитов со множественными выростами цитоплазмы. 
На первый план клинической картины ГПЗ 4 типа в 95% случаев выходит мозжечковая атаксия, что позволяет отнести данное заболевание к группе спиноцеребеллярных атаксий (СЦА 17 типа). Также могут наблюдаться пирамидальные знаки, ригидность, психиатрические нарушения (депрессия, агрессивность). 
В группу спиноцеребеллярных атаксий также входит дентаторубро-паллидолюисова атрофия. Для пациентов, у которых заболевание дебютировало в возрасте младше 20 лет, характерен миоклонус, эпилепсия, атаксия, задержка умственного развития и поведенческие изменения. При взрослых формах ДРПЛА к основным клиническим проявлениям относятся атаксия, хореоатетоз, деменция и психические нарушения. 

Интерпретация

В основе диагностики гентингтоноподобных заболеваний лежит выявление экспансии в генах JPH3, ТВР, ATN1. Необходимо отметить, что для всех описанных заболеваний характерна прямая корреляция размера экспансии со  степенью выраженности клинических проявлений и изменений при инструментальном исследовании. При этом возраст дебюта заболевания имеет обратную корреляцию с количеством повторов. Также для гентингтоноподобных заболеваний характерен феномен антиципации, который заключается в увеличении тяжести клинических проявлений от поколения к поколению. Тип наследования данных патологий - аутосомно-доминантный, однако также описаны случаи возникновения экспансий de novo при отсутствии семейного анамнеза.
Исследование проводится с помощью методов ПЦР и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2014 года, а также European Molecular Genetics Quality Network от 2013.


Критерии оценки CTG –повторов в гене JPH3 (ГПЗ 2 типа) по результатам фрагментного анализа

Количество CTG-повторов
Диагностическая значимость
6-28 
Норма
29-39 – клиническая значимость неизвестна
В ряде исследований данное количество CТG-повторов расценивается как норма, однако имеется риск увеличения количества повторов в последующих поколениях. Описаны случаи с атипичной симптоматикой и поздним началом ГПЗ 2
≥40 – выраженная экспансия  Диагноз ГПЗ 2 подтвержден
  

Критерии оценки CAG/CAA-повторов в гене ТВР (ГПЗ 4 типа/СЦА 17 типа) по результатам фрагментного анализа

Количество CAG/CAA –повторов
Диагностическая значимость
25-40 
Норма
41-48 – умеренная экспансия
Диагноз ГПЗ 4 подтвержден. Заболевание развивается позднее и проявляется более легкой симптоматикой
Т≥49 – выраженная экспансия  Диагноз ГПЗ 4 подтвержден

Критерии оценки CAG-повторов в гене ATN1 (ДРПЛА) по результатам фрагментного анализа

Количество CAG –повторов
 Диагностическая значимость
6-35 – норма 
Норма
36-47 – умеренная экспансия с неполной пенетрантностью
Норма/легкое течение ДРПЛА. Существует риск появления заболевания у последующих поколений
≥48 – выраженная экспансия 
Диагноз ДРПЛА подтвержден
 
Цена исследования
4 200 ₽
Использованная литература:
1. Назаров В.Д., Лапин С.В., Гавриченко А.В., Хуторов Д.В., Лобачевская Т.В., Хальчицкий С.Е., Брачунов С.П., Красаков И.В., Виссарионов С.В., Баиндурашвили А.Г., Эмануэль В.Л., Тотолян А.А. Выявление экспансии тринуклеотидных повторов при болезни Гентингтона. Медицинская генетика. 2017
2. Гернер Е.А., Назаров В.Д., Федорова Т.Ф. и др. Клинико-лабораторная и молекулярно-генетическая диагностика болезни Вильсона-Коновалова. Российский неврологический журнал. 2019
3. Suman Jayadev, Thomas D. Bird. Hereditary ataxias: overview. Genetics in Medicine volume 15, pages 673–683 (2013).
4. Jacob Oliver Day and Stephen Mullin. The Genetics of Parkinson’s Disease and Implications for Clinical Practice. Genes 2021, 12, 1006.

Похожие материалы

Генодиагностика гентингтоноподобного заболевание 2 типа (JPH3)
Код ПМУ:
01.02.15.820
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 2 типа (ген ATX2)
Код ПМУ:
01.02.15.795
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 6 типа (ген CACNA1A)
Код ПМУ:
01.02.15.805
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 7 типа (ген ATX7)
Код ПМУ:
01.02.15.810
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Дигностика первичной дистонии 1 типа (делеция CAG-триплета в гене TOR1A)
Код ПМУ:
01.02.15.855
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Меню