Молекулярно-генетическая диагностика спиноцеребеллярной атаксии 27В типа (экспансия GAA-повторов в интроне 1 гена FGF14)

Спиноцеребеллярная атаксия типа 27B (СЦА 27В) – это аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся атаксией (нарушением координации движений) и глазодвигательными симптомами, которое, как правило, развивается в зрелом возрасте, чаще всего в 50-60 лет (описаны случаи дебюта от 30 до 90 лет). Данная разновидность атаксии описана только в 2023 г., однако в настоящее время она считается одной из самых частых поздно дебютирующих атаксий (10-61% в зависимости от популяции). Обычно прогрессирует очень медленно.

Заболевание вызвано экспансией GAA-повторов в интроне 1 гена FGF14. В норме ген FGF14 экспрессируется в нервных клетках и регулирует спонтанную и вызванную активацию клеток Пуркинье, взаимодействуя с потенциалзависимыми натриевыми каналами и модулируя их функцию в начальном сегменте аксона. При экспансии GAA-повторов гена FGF14 происходит подавление экспрессии и функции данного гена по механизму «липких концов ДНК» (sticky DNA), как и при атаксии Фридрейха, что, в конечном счёте, приводит к нейродегенеративным изменениям.

Семейные случаи составляют 85%, спорадические – 15%. Количество GAA-повторов нестабильно при межпоколенческой передаче и обычно увеличивается при наследовании от матери и сокращается при наследовании от отца. Частота передачи повторов GAA ≥ 300 от матери составляет 76,9%, от отца - 23,1%. Возможно накопление эффекта в течение нескольких поколений.

Характерны мозжечковые симптомы (шаткость походки, нарушение баланса), глазодвигательные симптомы (направленный вниз нистагм), головокружение, могут наблюдаться диплопия, туман перед глазами, осциллопсия, аномальные саккадические движения глаз, дизартрия. Сначала симптомы появляются эпизодически, через 3-4 года у большинства пациентов они становятся постоянными. Тяжесть симптомов значительно варьирует, даже в пределах одной семьи. Большинство пациентов с СЦА 27В вынуждены использовать вспомогательные средства для ходьбы, такие как трость или ходунки, однако инвалидная коляска требуется только 10% пациентов. Продолжительность жизни, как правило, не сокращается из-за болезни.

Дифференциальная диагностика СЦА 27В проводится с СЦА 5,6,8 типа, синдромом CANVAS, эпизодической атаксией 2 типа. При подтверждении диагноза СЦА 27В показано проведение специфической терапии.

Интерпретация результата

• Менее 200 повторов GAA: нормальное количество повторов в гене FGF14. Люди с таким количеством повторов здоровы.
• 200-249 повторов GAA: из-за ограниченного количества научных данных не до конца ясно, что означает это количество повторов. У некоторых людей могут развиться симптомы, у других — нет.
• 250-300 повторов GAA: это количество повторов вызывает неполную пенетрантность СЦА 27В. Это означает, что у некоторых людей могут развиться симптомы, у других — нет. При наличии соответствующего клинического фенотипа может быть установлен диагноз СЦА 27В
• Более 300 повторов GAA: пороговое количество повторов для диагностики СЦА 27В, развиваются симптомы заболевания.