Генодиагностика семейного медуллярного рака щитовидной железы и синдромов МЭН 1 и 2 (RET и MEN1 ген)

Синдром множественной эндокринной неоплазии (МЭН) – генетически детерминированное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, которое проявляется гиперплазией двух и более эндокринных желез. Для данной патологии характерна  высокая  степень пенетрантности, которая к 20-летнему возрасту составляет 50%, к 40 годам – 95%. Распространенность синдрома составляет до 15–30 случаев на 100 000 населения. Риск развития патологии у потомства составляет 50%.

Синдром МЭН 1–го типа (МЭН1, синдром Вермера) - заболевание, которое характеризуется гиперплазией или неопластической трансформацией околощитовидных желез, нейроэндокринной опухолью (НЭО) поджелудочной железы и опухолью аденогипофиза. Реже у пациентов возникают НЭО желудочно-кишечного тракта, тимуса, легких, щитовидной железы, надпочечников. Данное заболевание обусловлено инактивирующими мутациями в гене MEN1 (11q13), который является геном-супрессором опухолей и кодирует белок менин, регулирующий пролиферацию клеток, производных нервного гребня. Наиболее распространенными являются мутации в экзонах 2 и 10. Недостаток или полное отсутствие менина приводит к клеточной гиперплазии.
Гиперплазии становятся причиной избыточного синтеза гормонов. Так, первым клиническим проявлением синдрома Вермера обычно является гиперпаратиреоз вследствие гиперплазии околощитовидных желез. Он  приводит к повышенному содержанию  кальция в крови, что является причиной образования камней в почках, развития артериальной гипертензии, остеопороза, рвоты, вялости, тошноты. Симптомы опухоли гипофиза обычно возникают из-за давления опухоли на другие близлежащие структуры и включают в себя  головные боли и нарушение зрения. Часто встречающейся опухолью передней доли гипофиза является пролактинома, проявлениями которой являются  олиго-/аменорея, галакторея, сексуальная дисфункция, нарушение фертильности. Что касается поджелудочной железы, характерно развитие гастриномы, инсулиномы, глюкагономы, синдрома Золлингера-Эллисона, синдрома Вернера-Моррисона. Клинически эти состояния проявляются развитием пептических язв, гипогликемией, повышением уровня гастрина в сыворотке крови, гиперсекрецией соляной кислоты, диареей.

Синдром МЭН 2–го типа-заболевание, обусловленное мутациями в гене RET, постоянным признаком  которого является  наличие медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ).
Синдром МЭН2 классифицируют на 3 подтипа: синдром Сиппла (МЭН 2А), синдром Горлина (МЭН 2В), наследственный МРЩЖ. 

• К МЭН 2А относят сочетание МРЩЖ, феохромоцитомы и поражения околощитовидных желез. 
• МЭН 2В представляет собой самую редкую и агрессивную форму МЭН2, к которой относят сочетание МРЩЖ, феохромоцитомы и множественных ганглионейром слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.  Семейная форма МРЩЖ представляет собой подтип МЭН2, при котором манифестирует исключительно МРЩЖ. 

Клиническая картина, как правило, определяется наличием соответствующих опухолей. Помимо этого для больных с синдромом МЭН2 характерны костно-мышечные нарушения (марфаноподобная внешность, ганглионейромы губ, переднелатеральной поверхности языка и конъюнктивы, полая стопа, воронкообразная грудная клетка), кожный амилоидоз по типу красного плоского лишая, кожный зуд, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта. Мутация RET в 10% обусловливает болезнь Гиршпрунга(врожденное отсутствие иннервации нижнего отдела кишечника), что может стать причиной кишечной непроходимости в раннем детстве.
Для  подтверждения диагноза необходимо проведение молекулярно-генетического исследования.

Интерпретация

Проводится выявление мутаций в гене MEN1 ( 2 и 10 экзоны) и гене RET (10, 11, 13,14,15, 16 экзоны) с помощью метода секвенирования по Сенгеру.  В норме мутации в гене MEN и гене RET отсутствуют. 

• Обнаружение мутации в гене MEN1 является основанием для постановки диагноза синдрома  множественной эндокринной неоплазии 1–го типа. Обнаружение мутации в гене RET является основанием для постановки диагноза синдрома  множественной эндокринной неоплазии 2–го типа. 
• Отсутствие идентифицируемых мутаций значительно снижает вероятность диагноза МЭН 1 и 2 типа, однако  не исключает его. Данное заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу,  то есть существует риск развития заболевания у потомков при обнаружении у них мутации. Поэтому членам семьи пациентов с синдромами МЭН 1 и 2  рекомендуется пройти молекулярно-генетическое исследование.

1. Мусаелян А.А., Назаров В.Д., Лапин С.В. и др. Диагностическая значимость PCA3, TMPRSS2:ERG и производных простатического специфического антигена в выявлении рака предстательной железы. Онкоурология 2020
2. Мусаелян А.А., Назаров В.Д., Лапин С.В. и др. Возможность использования индекса PCA3 без массажа предстательной железы в моче для диагностики рака предстательной железы. Онкоурология 2020
3. Lukas Semmler , Cara Reiter-Brennan, Andreas Klein. BRCA1 and Breast Cancer: a Review of the Underlying Mechanisms Resulting in the Tissue-Specific Tumorigenesis in Mutation Carriers. J Breast Cancer. 2019 Mar