Определение основных мутаций в генах BRCA1 (9 мутаций), BRCA2 (2 мутации), CHEK2 (4 мутации), PALB2 (1 мутация)

Репарация ДНК – это способность клеток исправлять повреждения и разрывы в молекулах ДНК, повреждённых при нормальном биосинтезе ДНК или в результате воздействия физических или химических факторов. Существует несколько механизмов репарации ДНК, в том числе гомологичная рекомбинация (homologous recombination repair, HRR), при которой гомологичные молекулы ДНК обмениваются участками, чтобы исправить повреждения.

Нарушение репарации ДНК является одним из ключевых механизмов канцерогенеза. Наследственные мутации в генах HRR обусловливают наследственные опухолевые синдромы. Это группа заболеваний, при которых из поколения в поколение передаётся предрасположенность к тому или иному виду рака.

Один из таких синдромов – синдром наследственного рака молочной железы и яичников. Он вызывает около 5–15% случаев рака молочной железы и до 15–20% случаев рака яичников. Чаще всего синдром связан с дефектами в генах BRCA1 и BRCA2. Распространенность мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 в популяции составляет 1:300 и 1:800 соответственно. Мутации в данных генах приводят к значительному увеличению риска развития РМЖ и РЯ в 7 и 25 раз (соответственно) по сравнению с уровнем риска в общей популяции. Мутации в данных генах являются высокопенетрантными, хотя вероятность манифестации рака у носителей варьирует даже в семьях, имеющих одинаковую мутацию. Пенетрантность для РМЖ находится в диапазоне от 41% до 90%, а пенетрантность мутаций для РЯ составляет от 8% до 62%. Это означает, что наследственное проявление заболевания фактически отмечается у половины носителей гена. Данный тест позволяет выявить 9 частых аллелей и провести скрининг 185 аллелей BRCA1, выявить 3 частых аллеля и провести скрининг 41 аллеля BRCA2.

Ген CHEK2 кодирует синтез фермента чекпойнт-киназы 2, который активируется в ответ на повреждение молекулы ДНК, блокируя клеточный цикл в фазе G1 или запуская процесс апоптоза, выступая в качестве супрессора злокачественной трансформации клеток. Мутации гена CHEK2 приводят к синтезу неполноценного укороченного белка и ассоциированы с возникновением наследственных форм рака молочной железы. Мутации гена CHEK2 наследуются по аутосомно-доминантному типу. Встречаются с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Вероятность возникновения болезни повышается даже при наличии одной мутации в гетерозиготной форме. Мутации в гене CHEK2 приводят к развитию злокачественных опухолей других локализаций, таких как толстая кишка, щитовидная железа, почка, предстательная железа. Помимо прочего, аберрации гена CHEK2 являются причиной формирования резистентности к химиотерапии препаратами на основе антрациклина у пациентов с раком молочной железы. Данный тест позволяет выявить четыре наиболее частых мутации в гене CHEK2.

Ген PALB2 является партнером BRCA2 и, вероятно, обеспечивает стабильную внутриядерную локализацию и накопление BRCA2. PALB2 играет важную роль в гомологичной рекомбинации (HRR) благодаря своей способности привлекать BRCA2 и RAD51 к разрывам ДНК. Биаллельные наследственные мутации в данном гене вызывают анемию Фанкони, а гетерозиготные дефекты – предрасположенность к раку молочной железы, раку яичников, раку поджелудочной железы.