Комплексное молекулярно-генетическое исследование частых патогенных вариантов генов BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, NBN

Нарушение репарации ДНК является одним из ключевых механизмов канцерогенеза. Гены BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, NBN участвуют в репарации ДНК по типу гомологичной рекомбинации (homologous recombination repair, HRR). Наследственные патогенные варианты в генах HRR ассоциированы с развитием семейных опухолевых синдромов, при которых значительно повышается риск развития ряда злокачественных новообразований, таких как рак молочной железы (РМЖ), рак яичников (РЯ), рак предстательной железы и рак поджелудочной железы. Генетическое тестирование позволяет персонализировать терапию и существенно повысить эффективность лечения.

Синдром наследственного рака молочной железы и рака яичников ответственен за развитие около 5–15% случаев рака молочной железы и до 15–20% случаев рака яичников. Чаще всего данный синдром ассоциирован с патогенными вариантами в генах BRCA1 и BRCA2. Распространенность в популяции патогенных вариантов в генах BRCA1 и BRCA2 составляет 1:300 и 1:800, соответственно. Наличие патогенных вариантов в этих генах приводит к значительному увеличению риска развития РМЖ и РЯ (в 7 и 25 раз соответственно) по сравнению с уровнем риска в общей популяции. Патогенные варианты в данных генах являются высокопенетрантными. Пенетрантность патогенных вариантов для РМЖ находится в диапазоне от 41% до 90%, пенетрантность для РЯ составляет от 8% до 62%. При данном типе РМЖ отмечена связь с ранним возрастом манифестации заболевания, билатеральным раком, высокой встречаемостью рака яичников, рака маточных труб и первичного рака брюшины, РМЖ у мужчин, тройного негативного подтипа РМЖ. Рак яичников у носителей BRCA1/2 гистологически характеризуется серозной карциномой высокой степени злокачественности. Также носители BRCA2 имеют высокий риск развития рака предстательной железы, поджелудочной железы и меланомы.

В России характерен выраженный эффект предшественника с преобладанием патогенного варианта 5382insC (c.5266dup) в гене BRCA1 (до 90%) у населения славянского происхождения. Также распространенными патогенными вариантами являются варианты 185delAG (c.68_69del), 4153delA (c.4035del), 3819delGTAAA (c.3700_3704del), 3875delGTCT (c.3756_3759del), 300T>G (c.181T>G; p.Cys61Gly), 2080delA (c.1961delA), c.5251C>T (p.Arg1751Ter), c.4675G>A (p.Glu1559Lys), c.5177_5180del в гене BRCA1; варианты 6174delT (c.5946del), c.3751dup, c.965_966dup в гене BRCA2.

Согласно рекомендациям RUSSCO, всем пациентам с верифицированным РЯ, гистологически представленным серозной или эндометриоидной карциномой высокой степени злокачественности, рекомендовано определение патогенных вариантов в генах BRCA1/2. У BRCA1/2-положительных пациентов при рецидивах РЯ рекомендовано назначение PARP-ингибитора в качестве поддерживающей терапии. Пациентам с BRCA1/2-ассоциированным тройным-негативным метастатическим РМЖ, получавшим ранее ХТ антрациклинами и таксанами с нео- / адъювантной целью, рекомендуется назначение PARP-ингибиторов.

Ген CHEK2 кодирует фермент чекпойнт-киназу 2, который активируется в ответ на повреждение молекулы ДНК, блокируя клеточный цикл в фазе G1 или запуская процесс клеточной гибели (апоптоза), выступая в качестве онкосупрессора. Патогенные варинты CHEK2 ассоциированы с возникновением наследственных форм рака молочной железы, наследуются по аутосомно-доминантному типу, передаются с вероятностью 50% и встречаются с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Патогенный вариант c.1100del гена СНЕК2 встречается в странах Европы с частотой от 0,2% до 1,4% и определяет 2-10-кратное увеличение риска развития рака молочной железы. Среди российских пациенток частота встречаемости патогенного варианта c.1100del составляет 2-5%. Этот патогенный вариант также ассоциирован с повышенным риском опухолей других локализаций (яичника, простаты, толстой кишки, желудка, остеосаркомы). Патогенный вариант c.444+1G>A ассоциирован с онкопатологией различной локализации, чаще всего с раком молочной железы, также с раком простаты, щитовидной железы. Этот патогенный вариант является специфичным для славянской популяции, частота его встречаемости составляет 0,48%, он наиболее распространен и изучен в Польше, Беларуси, Германии. Также данный тест выявляет патогенные варианты c.893_897del и c.470T>C (p.Ile157Thr) в гене CHEK2. Помимо прочего, патогенные варианты гена CHEK2 являются причиной формирования резистентности к химиотерапии антрациклинами у пациентов с раком молочной железы. Терапия ингибиторами PARP одобрена FDA для лечения некоторых пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы с патогенными вариантами в гене CHEK2, при этом разные патогенные варианты CHEK2 могут иметь различный ответ на терапию.

Ген PALB2 является партнером BRCA2 и, вероятно, обеспечивает стабильную внутриядерную локализацию и накопление BRCA2. PALB2 играет важную роль в гомологичной рекомбинации благодаря своей способности привлекать BRCA2 и RAD51 к разрывам ДНК. Биаллельные наследственные патогенные варианты в данном гене вызывают анемию Фанкони, а гетерозиготные патогенные варианты – предрасположенность к раку молочной железы, яичников, поджелудочной железы. Патогенные варианты в гене PALB2 наследуются по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска передачи последующим поколениям. Данное исследование выявляет наиболее частый патогенный вариант c.1592del в гене PALB2. Терапия ингибиторами PARP одобрена FDA для лечения некоторых пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы с патогенными вариантами в гене PALB2, при этом разные патогенные варианты PALB2 могут иметь различный ответ на терапию.

Ген NBN кодирует внутриклеточный белок Nbs1 (нибрин), который играет ключевую роль в распознавании и репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Гомозиготный дефект гена NBS1 приводит к синдрому Неймегена (Nijmegen breakage syndrome), редкому наследственному заболеванию, проявляющемуся тяжелым иммунодефицитом, микроцефалией и склонностью к злокачественным новообразованиям. Гетерозиготное носительство вариантов в гене NBS1 наблюдается преимущественно в славянской популяции и ассоциировано с повышенным риском рака молочной железы и рака простаты (частота гетерозиготного носительства варианта c.657_661del в славянской популяции составляет 0,5-0,7%). Ингибитор PARP в сочетании с антиандрогеном одобрен FDA для лечения некоторых пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы с патогенными вариантами в гене NBN.