Индекс цитокинового шторма

Цитокиновый шторм (ЦШ) – иммунопатологическая реакция организма человека, характеризующаяся гиперцитокинемией и развитием системных жизнеугрожающих состояний. Другие названия ЦШ – синдром цитокинового шторма (СЦШ), синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), синдром системного воспалительного ответа (ССВО), гиперцитокинемия, синдром активации макрофагов (САМ). Может развиваться при тяжелых инфекционных, онкологических, аутоиммунных и других заболеваниях.

Септические состояния (септический синдром), ассоциированные с бактериальной инфекцией, также стали рассматривать как связанные с избыточной продукцией провоспалительных цитокинов. Термин «сепсис» предполагает наличие инфекционного возбудителя, а ССВО рассматривается как ответ организма на инфекционные агенты.

Провоспалительные цитокины, формирующие ЦШ, являются индуцибельными, т. е. в норме в кровотоке они практически отсутствуют. Воспалительный очаг является местом локальной продукции и накопления цитокинов. Большинство цитокинов транслируются при активации генов, но они также могут содержаться в гранулах или в цитоплазме (ИЛ-1) клеток в неактивной форме. Существуют естественные барьеры и ингибиторы, сдерживающие высвобождение провоспалительных цитокинов или вызывающие их инактивацию в кровотоке: ферменты деградации цитокинов; ингибиторы протеаз, конвертирующие процитокины в активные цитокины; растворимые рецепторы; клеточные рецепторы-антагонисты; нейтрализующие антитела; цитокин-связывающие белки плазмы крови; цитокины с противовоспалительным действием. При СЦШ происходит массивный нерегулируемый выброс цитокинов, приводящий к увеличению их содержания в кровотоке в 10–100 раз.

Основными цитокинами, с которыми связывают развитие СЦШ, считаются провоспалительные (ФНОα, ИЛ-1β, ИФН-γ, ИЛ-2, ИЛ-7, ИЛ-12, ИЛ-18, ИЛ-33, ИЛ-6, CXCL8/ИЛ-8, CXCL1/GROα, CXCL2/GRO-β, CXCL9/Mig, CXCL10/IP-10, CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1α, CCL5/RANTES), противовоспалительные (ИЛ-1RA, TNF-sRI, ИЛ-4, ИЛ-10) и гемопоэтический гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ). Перечень цитокинов мало отличается при различных вариантах ЦШ, но зависит от типа пораженных органов или тканей. Важны как уровень повышения циркулирующих цитокинов, так и баланс цитокинов с про- и противовоспалительным действием.

В норме в ответ на воспалительный стимул цитокины формируют 1-ю (ФНОα, ИЛ-1β, ИФН-γ, ИЛ-2, α-хемокины), 2-ю (ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-13, CXCL8/ИЛ-8, CCL2/MCP-1 и другие β-хемокины) и 3-ю волны (ИЛ-10, трансформирующий фактор роста β (ТФРβ). Это отражает доминирование сначала Th1/Th17-клеток (и близких к ним Th22-клеток), затем Th2-клеток (и близких к ним Th9-клеток), а позже – Т-регуляторных клеток/Th3 (и соответствующих типов иммунного ответа).

Выявляемый при ЦШ дисбаланс заключается в доминировании цитокинов 1-й (и частично 2-й) волны над цитокинами 3-й волны, включающими иммуносупрессивные ИЛ-10, ИЛ-25, ИЛ-27, ИЛ-35, ИЛ-37, ТФРβ. При этом нарушаются закономерности смены профиля цитокинов в ходе развития заболевания, наблюдаемые при физиологическом течении воспалительного процесса. Физиологический уровень повышения цитокинов в кровотоке сопровождается не только воспалением, но и последующей стимуляцией репаративных процессов. Значительное и/или продолжительное повышение уровня цитокинов воспаления при ЦШ оказывает прямое или непрямое повреждающее действие на окружающие органы и ткани, снижая порог различия между «своим» и «чужим» и приводя к аутоагрессии.

Патофизиология цитокинового шторма [8].

На основании проведенных нами исследований [5-7] была разработана шкала цитокинового шторма, включающая уровни ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-10 и прокальцитонина. Шкала является 12-балльной. Баллы от 1 до 3 соответствуют нормальному, пограничному, среднему и высокому уровням данных биомаркеров. Пациенты, набравшие 6 баллов и более, имеют высокий риск неблагоприятного исхода заболевания.

Интерлейкин-6 (ИЛ-6, IL-6) — провоспалительный цитокин, являющийся одним из важнейших медиаторов острой фазы воспаления и играющий центральную роль в патогенезе иммуновоспалительных заболеваний. ИЛ-6 стимулирует синтез печенью белков острой фазы, пролиферацию и дифференцировку B- и T-клеток, продукцию иммуноглобулинов. У здоровых людей ИЛ-6 в плазме практически не обнаруживается, его уровни колеблются от 1 до 10 пг/мл. Повышение уровня ИЛ-6 в крови наблюдают при многих патологических состояниях: грамотрицательных бактериальных и вирусных инфекциях, тяжелых воспалительных процессах, сепсисе, травмах, системных заболеваниях соединительной ткани, васкулитах. Уровень ИЛ-6 может достигать 100-1000 нг/мл при сепсисе. Уровень ИЛ-6 может использоваться как маркер активности воспаления и цитокинового шторма. Значительное увеличение концентрации ИЛ-6 является предвестником развития полиорганной дисфункции и летального исхода.

Интерлейкин 18 (ИЛ-18, IL-18) – плейотропный провоспалительный цитокин, играющий важную роль в регуляции иммунного ответа, опосредованного T-хелперами Th1-, Th2- и Th17-типов, индуцирующий синтез интерферона γ, других провоспалительных цитокинов и хемокинов. В норме способствует формированию эффективного противоинфекционного и противоопухолевого иммунного ответа. Уровень ИЛ-18 повышен при многих опухолевых, инфекционных, аутоиммунных, воспалительных и аутовоспалительных заболеваниях. Уровень ИЛ-18 может использоваться как маркер активности воспаления и цитокинового шторма.

Интерлейкин-10 (ИЛ-10, IL-10) относится к группе противовоспалительных цитокинов, продуцируется моноцитами, макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, дендритными клетками. Побочным эффектом избыточного синтеза ИЛ-10 и других противовоспалительных цитокинов может быть развитие хронического воспаления и хронических инфекций вследствие неспособности иммунных механизмов полностью подавить воспаление. При сепсисе высокие концентрации ИЛ-10 связаны с неблагоприятным прогнозом.

Прокальцитонин (ПКТ) представляет собой прогормон, предшественник гормона кальцитонина. Уровень ПКТ в сыворотке крови является высокочувствительным и высокоспецифичным маркером развития системной бактериальной инфекции. При развитии бактериальной инфекции увеличивается экстратиреоидный синтез ПКТ нейроэндокринными клетками печени, почек, легких, мышечной ткани, адипоцитами, нейтрофилами, моноцитами, лимфоцитами, что приводит к значительному повышению его уровня. Индукторами для образования ПКТ клетками различных тканей при бактериальной инфекции являются липополисахариды, эндотоксины, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α. Помимо бактериальных инфекций к усиленному синтезу ПКТ приводят системные грибковые и протозойные инфекции. При вирусной инфекции не отмечается значимого повышения уровня ПКТ (редко более 0,5 нг/мл). Уровень ПКТ четко коррелирует с тяжестью воспалительного процесса и риском развития летального исхода.