Диагностика гранулематозных васкулитов

Гранулематозные васкулиты представляют собой группу заболеваний, морфологическая картина которых представлена образованием тканевых гранулем, ассоциированных с мелкими сосудами, а также поражением клубочка в виде некротизирующего олигоиммунного гломерулонефрита с полулуниями. Тесная взаимосвязь между выявлением антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) и основными формами гранулематозных васкулитов и значение АНЦА в их патогенезе позволило обобщить их в виде группы «АНЦА-ассоциированных васкулитов».

Цитоплазматический тип АНЦА (пАНЦА), обусловленный антителами к протеиназе-3 (proteinase-3) является чувствительным и специфичным маркером гранулематоза Вегенера (ГВ), тяжелого заболевания, проявляющегося триадой клинических симптомов, обусловленных гранулематозным поражением дыхательных путей и носоглотки, легких и почек.

Высокие титры антител к ПР-3/цАНЦА встречаются у 95% больных с развернутой картиной активного ГВ. больных с ГВ с поражением почек, в то время как локализованные формы ГВ, поражающие верхние дыхательные пути реже сопровождаются аутоантителами. Встречаемость АНЦА при локализованных формах ГВ не превышает 50-60%. Несмотря на высокую специфичность выявления АНЦА при ГВ, цАНЦА могут встречаться при паранеопластическом и лекарственном васкулитах.

Титры цАНЦА при ГВ является клинически значимыми и коррелирует с активностью заболевания. Высокий титр служит основанием для патогенетической иммуносупрессивной терапии. Титр антител увеличивается в среднем за месяц до начала очередного обострения заболевания. У больных в фазе ремиссии титры антител очень низки или вообще не определяются. Ежемесячный мониторинг содержания цАНЦА может быть использован для предсказания рецидива заболевания и патогенетическая терапия может предупредить развитие заболевания. Показано, что терапия, проводимая на основании мониторинга цАНЦА, способна эффективно предотвращать рецидивы ГВ.

Обычно титр аутоантител максимален при активности процесса и значительно снижается, вплоть до исчезновения аутоантител при стойкой клинической ремиссии. Снижение титра аутоантител может занять до полугода, СРБ лучше отражает уменьшение активности аутоиммунного воспаления на фоне эффективной терапии. У пациентов с ГВ, у которых сохраняются высокие титры АНЦА, несмотря на проводимую иммуносупрессивную терапию сохраняется высокий риск повторного обострения заболевания.

Перинуклеарный тип АНЦА (пАНЦА), часто обусловленный антителами к миелопероксидазе (mieloperoxidase), отмечается у больных с микроскопическим полиангиитом (МПА). По гистологической картине МПА сходен с узелковым полиартериитом, но поражает сосуды мелкого калибра. Клинически он проявляется сочетанным поражением легких и почек, представленным легочным капилляритом и экстракапиллярным гломерулонефритом с полулуниями. Кроме того, приблизительно у трети больных с антителами к МПО отмечается изолированный олигоиммунный гломерулонефрит с полулуниями, который не сопровождается внепочечными проявлениями

Как и в случае ГВ, титры пАНЦА/анти-MПO максимален во время активно протекающего гломерулонефрита. Затихание процесса или подавление активности васкулита при эффективной цитостатической терапии приводит к элиминации антител у 95% больных, причем у 75% больных сероконверсия происходит в течении ближайших 6 месяцев после достижения клинической ремиссии процесса.

Другой клинической формой гранулематозных васкулитов, которая сопровождается пАНЦА/анти-MПO, является синдром Чарг-Штраусса (Черджа-Стросса). Клиническая симптоматика этого заболевания представлена легочным васкулитом с эозинофильными инфильтратам, астмой и гиперэозинофилией. Антитела к МПО выявляются у 75% больных. Кроме АНЦА при синдроме Чарг-Штраусса часто обнаруживаются антиэндотелиальные антитела.

Изолированный быстропрогрессирующий васкулит, без признаков внепочечной патологии, представляет отдельное заболевание в структуре гранулематозных васкулитов. Его следует дифференцировать с гломерулонефритом при синдроме Гудпасчера, при котором гранулематозное воспаление отсутствует.

Морфологически эти две формы полулунного гломерулонефрита очень похожи, и сопровождаются клеточными полулуниями.  При синдроме Гудпасчера отмечаются линейные отложения IgG по базальной мембране почек, которые соответствуют отложениям антител к базальной мембране клубочка. При АНЦА-ассоциированном гломерулонефрите, напротив, отложений иммуноглобулинов в клубочке не наблюдается, поэтому его нередко называют олигоиммунным. АНЦА отмечаются приблизительно у 75% пациентов с изолированным быстропрогрессирующим гломерулонефритом и у 15% больных также отмечаются антитела к базальной мембране клубочков.

Существует два возрастных пика развития быстропрогрессирующего гломерулонефрита, на третьей и седьмой декаде. Синдром Гудпасчера с одинаковой частотой поражает женщин и мужчин, однако поражения легких чаще отмечаются у лиц мужского пола. Важно подчеркнуть, что среди больных с синдромом Гудпасчера 10-15% пациентов имеют пАНЦА.

Как пАНЦА/МПО, так и цАНЦА/ПР-3 отмечаются при быстропрогрессирующем гломерулонферите с приблизительно одинаковой частотой. У части больных с олигоиммунным гломерулонефритом с полулуниями антител к МПО и ПР-3 не обнаруживается, однако могут встречаться антитела к нейтрофильной эластазе.

Основным показанием для выявления АНЦА в ревматологической и нефрологической практике является подозрение на системный гранулематозный васкулит. Совокупная частота обнаружения основных разновидностей АНЦА при васкулитах представлен далее.

Заболевание	Встречаемость цАНЦА (ПР-3)	Встречаемость пАНЦА (МПО)
Быстропрогрессирующий гломерулонефрит с полулуниями	50%	50%
Микроскопический полиангиит	10%	70%
Синдром Чарга-Страусса	90%	10%
Классический узелковый полиартериит	10%	75%
Синдром Гудпасчера	5%	15%

Очевидно, что не существует абсолютной специфичности того или иного типа АНЦА при конкретных формах васкулитов. Отмечается, что изолированные формы быстропрогрессирующего гломерулонефрита, сопровождающегося антителами к ПР-3 в целом протекают более агрессивно. В частности, наблюдается более быстрое снижение функции почек, чаще отмечаются экстраренальные проявления васкулита, в том числе появление тканевых гранулем. Также чаще отмечаются обострения заболевания.

По аналогии с тестированием антинуклеарных антител (см.соответствующий раздел), в диагностике АНЦА-ассоциированных васкулитов необходимо сначала проводить иммунофлюоресцентный скрининг АНЦА и АНА (тесты 01.02.15.010 или 01.02.15.035) а затем выявлять соответствующие антигены (тесты 01.02.15.140; 01.02.15.135; 01.02.15.415).  Обследование на АНФ позволяет избежать ложно-положительных результатов пАНЦА в силу окрашивания антигенов ядра и цитоплазмы клетки, а также исключить наличие системного ревматического заболевания.  При обнаружении АНЦА во флюоресцентном тесте необходимо выполнить подтверждающее тесты, включающие обнаружение антител к МПО и ПР-3, а также других антигенов.

Иммунофлюоресцентный тест для обнаружения АНЦА (тест 01.02.15.010) более чувствительный чем иммуноферментные тесты, направленные на определение конкретных антигенов. Кроме МПО и ПР-3 (PR-3) с помощью иммунофлюоресцентного исследования можно обнаружить другие антигенные специфичности АНЦА. Так антитела к эластазе являются маркером гранулематозных васкулитов и часто отмечается при гранулематозе Вегенера. Сравнительно недавно описанные антитела к LAMP-2  отмечаются при быстропрогрессирующем гломерулонефрите. У ряда больных с гранулематозными васкулитами, положительными в иммунофлюорецентном тесте,  антигенная специфичность АНЦА не определяется используемыми в настоящее время тестами.  Развернутое серологическое обследование пациентов с поражением почек должно включать выявление АНЦА, АНФ, а также антител к базальной мембране клубочка (тест 01.02.15.085). Определение антител к базальной мембране клубочка (БМК) у больного с быстропрогрессирующим гломерулонефритом с изменениями на рентгенограмме легких или гемофтизе позволяет поставить диагноз для синдрома Гудпасчера и назначить патогенетическую терапию. Мы рекомендуем следующий алгоритм обследования.

Выявление аутоантител во многом определяет как терапевтическую тактику ведения пациентов с быстропрогрессирующим гломерулонефритом, так и общий прогноз заболевания. Худший прогноз относительно сохранности функции почек отмечается при обнаружении АНЦА к ПР-3, сравнительно лучший – при обнаружении антител к МПО. При выявлении антител к базальной мембране клубочка (тест 01.02.15.085) больные требуют наиболее агрессивной иммуносупрессивной терапии. Быстрая диагностика синдрома Гудпасчера позволяет рано назначить плазмаферез, который является одним из основных лечения этого заболевания. Если удалось добиться ремиссии синдрома Гудпасчера и исчезнования антител к базальной мембране клубочка, то заболевание рецидивирует редко. Среди пациентов с легочно-почечным синдромом менее чем у 20% обнаруживаются антитела к базальной мембране клубочка, у большинства отмечаются антитела к МПО и ПР-3.

Так как, все гранулематозные васкулиты протекают с продромальным периодом, который длится от нескольких месяцев до одного года, выявление АНЦА, АНФ и антител к БМК (тест 01.02.15.095) должно входить в число лабораторных тестов для дифференциальной диагностики лихорадок неясного генеза. На продромальном этапе в клинике гранулематозных васкулитов лидирует полиневрит, который отмечается у 70-80% пациентов. Быстрое развитие почечной недостаточности и кровохарканье являются составляют основу клиники при обострении системных васкулитов и синдроме Гудпасчера. Часто клиническая симптоматика может развиваться более смазано, включая появление легочных инфильтратов, гематурии, анемии и отдышки. У более пожилых пациентов отмечается плавное нарастание уремии. У больных с почечно-легочными синдромами необходимо проводить дифференцальный диагноз с другими формами вторичных гломерулонефритов, таких как постстрептококковый гломерулонефрит, пурпура Геноха-Шонлейна, системная красная волчанка и смешанная криоглобулинемия.