Полигенный индекс семейной гиперхолестеринемии

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) – одно из самых распространенных генетически-детерминированных заболеваний. Частота моногенной гетерозиготной формы СГХС составляет 1 на 250-350 человек.

СГХС сопровождается значительным повышением холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в кровотоке, в результате длительной экспозиции которых многократно увеличивается риск сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза. Манифестация сердечно-сосудистого заболевания у пациентов с СГХС происходит преждевременно (<55 лет у мужчин, <60 лет у женщин), и заболевание быстро прогрессирует. В связи с тем, что гиперхолестеринемия в гетерозиготной форме сама по себе не вызывает никаких жалоб, заболевание длительные годы протекает бессимптомно и зачастую манифестирует в виде ишемической болезни сердца (ИБС), в частности инфаркта миокарда или внезапной смерти.

Семейная гиперхолестеринемия, вызванная аберрацией в одном гене, называется моногенной. Развитие СГХС обусловлено патогенными вариантами в генах, участвующих в метаболизме и транспорте липопротеидов, что приводит к недостаточному захвату ЛПНП из кровотока, либо повышению деградации ЛПНП-рецептора. В 90% случаев выявляется патогенные варианты в гене рецептора ЛПНП (LDLR), в 5-10% - в гене APOB, менее чем в 1% в гене PCSK9, ещё реже – в генах LDLRAP1, ABCG5, ABCG8, CYP7A1, STAP1, LIPA, PNPLA5.

Причинная аберрация в генах-кандидатах может быть обнаружена у 60–80% пациентов с клинически доказанной гиперхолестеринемией. У 20-40% пациентов с гиперлипидемией не выявляются моногенные аберрации, характерные для СГХС.

У значительной части пациентов, у которых на основании лабораторных и клинических данных подозревается семейная гиперхолестеринемия, но не выявлены аберрации, вызывающие заболевание, вероятно, имеет место полигенная гиперхолестеринемия. Такие пациенты являются носителями полиморфизмов, затрагивающих несколько локусов, связанных с повышенным уровнем холестерина ЛПНП.

Метаанализ полногеномных исследований, проведенный Глобальным липидным генетическим консорциумом (Global Lipid Genetic Consortium), выявил ряд локусов, связанных с повышенным уровнем холестерина ЛПНП. Были разработаны полигенные шкалы риска для прогнозирования уровней холестерина ЛПНП и риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний у этих пациентов.

В исследовании Olmastroni и соавторов [1] производилась оценка 12 распространенных однонуклеотидных полиморфизмов, повышающих уровень холестерина ЛПНП: (rs2479409 [PCSK9], rs629301 [CELSR2], rs1367117 [APOB], rs4299376 [ABCG8], rs1564348 [SLC22A1], rs1800562 [HFE], rs3757354 [MYLIP], rs11220462 [ST3GAL4], rs8017377 [NYNRIN], rs6511720 [LDLR], rs429358 [APOE], rs7412 [APOE]).

Мы проводим оценку полигенного индекса риска семейной гиперхолестеринемии на основе 6-и показателей (полиморфизмы генов CELSR2, APOB, ABCG8, LDLR, APOE).

Talmud и соавт. продемонстрировали, что у людей, несущих множественные однонуклеотидные полиморфизмы, повышающие уровень холестерина ЛПНП, может наблюдаться уровень холестерина ЛПНП, аналогичные тому, которые наблюдаются у пациентов с моногенной СГХС [5]. У пациентов с полигенной формой СГХС повышается риск развития сердечно-сосудистых осложнений, также как и у пациентов с моногенной СГХС, и они нуждаются в назначении гиполипидемической терапии.

В одном из недавних исследований было показано, что средний риск развития сердечно-сосудистых осложнений при моногенной формой СГХС всё же выше, чем при полигенной (hazard ratio = 1.93 vs. 1.26) [2]. Однако не стоит забывать, что у пациентов с моногенной формой СГХС может иметь место полигенный вклад что, вероятно, способствует вариабельной фенотипической экспрессии, наблюдаемой у пациентов, несущих одну и ту же аберрацию, вызывающую СГХС.

Проведение каскадного семейного скрининга у лиц с полигенной СГХС в настоящее время не рекомендуется, поскольку только у 30% их родственников наблюдается повышенный уровень ХС-ЛПНП (по сравнению с 50% в семьях с моногенной СГХС) [7].

Референтные значения:

0-0.5 - низкий уровень полигенного влияния на уровень ЛПНП;

0.5-0.8 - средний уровень полигенного влияния на уровень ЛПНП;

> 0.8 - высокий уровень полигенного влияния на уровень ЛПНП