Цена анализа
3 500 ₽
Срок выполнения:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.755
Добавить анализ

Генодиагностика атаксии Фридрейха (ген FXN)

Цена анализа
3 500 ₽
Срок выполнения теста:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.755
Добавить анализ
Показания:
  • Прогрессирующая мозжечковая дисфункция;
  • Отсутствие рефлексов;
  • Дифференциальная диагностика спиноцеребеллярных атаксий;
  • Планирование беременности.
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка, от 2 мл
Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется.
Исследуемые показатели:
Количество CAA-повторов в гене FXN
Метод измерения:
Фрагментный анализ
Единицы измерения:
Количество CAA-повторов в гене FXN

Атаксия Фридрейха – это аутосомно-рецессивное дегенеративное заболевание, являющееся одной из наиболее часто встречающихся форм наследственных атаксий. Ген атаксии Фридрейха картирован на длинном плече 9-й хромосомы в локусе 9q13-21.1.
Распространенность заболевания в европейских популяциях составляет 2-5 случаев на 100000 населения, а частота гетерозиготного носительства мутации – 1 на 85 человек.
Наследование заболевания аутосомно-рецессивное, то есть больные дети рождаются у родителей, которые не имеют симптомов заболевания, но являются носителями мутантного гена. Мужчины и женщины заболевают с одинаковой частотой.
В 95-98% случаев заболевание вызвано гомозиготной экспансией кодона GAA в 1 интроне гена FXN, кодирующего белок фратаксин. В остальных случаях больные являются компаунд-гетерозиготами: на одной аллели отмечается экспансия, другая же несет точечную мутацию или делецию. Предполагается, что значительное увеличение GAA-триплетов в 1-м интроне гена FXN приводит к нарушению созревания первичного транскрипта, препятствуя вырезанию интрона из зрелой мРНК, что в свою очередь блокирует трансляцию и снижает синтез нормального фратаксина.
Атаксия Фридрейха относится к группе болезней, характеризующихся поражением функции митохондриального аппарата. Фратаксин в норме обеспечивает регуляцию транспорта железа в митохондриях, и снижение синтеза фратаксина до 5-20% от исходного уровня ведет к накоплению железа в митохондриях, нарушению образования железо-сернистых комплексов, необходимых для синтеза АТФ, повышению количества свободных радикалов и снижению способности митохондрий эффективно осуществлять окислительное фосфорилирование. Результатом этого является уменьшение синтеза АТФ и развитие необратимого повреждения клетки в условиях энергетического дефицита.
В норме наиболее высокая экспрессия фратаксина характерна для сердца, спинного мозга, скелетной мускулатуры, поджелудочной железы и печени, поэтому следствием его недостаточности является дегенерация задних канатиков и задних корешков спинного мозга, атрофия спиноцеребеллярных трактов. В миокарде обнаруживают гипертрофию кардиомиоцитов и жировую дистрофию, в поджелудочной железе – уменьшение числа островков Лангерганса.
Заболевание обычно дебютирует на 1-2 десятилетии жизни и отличается медленной прогрессией. Приблизительно у 25 % пациентов наблюдается атипичное течение заболевания, возникающее после 60 лет и протекающее с сохранением сухожильных рефлексов. Классическая болезнь Фридрейха представляет собой сочетание типичных неврологических и экстраневральных проявлений, таким образом, его можно считать системным заболеванием.

  • Неврологические проявления: атаксия, нарушение координации, саккады, мышечная слабость, дизартрия, дисфагия, нарушение вибрационной и проприоцептивной чувствительности, нарушение слуха, парезы и амиотрофии, полное исчезновение сухожильных рефлексов;
  • Сердечно-сосудистые проявления: гипертрофическая кардиомиопатия, аритмия;
  • Костно-мышечные проявления: кифосколиоз, деформация стоп («стопа Фридрейха»);
  • Эндокринологические проявления: сахарный диабет, низкий рост, гипогонадизм;
  • Офтальмологические проявления: атрофия зрительного нерва и снижение остроты зрения.
При использовании МРТ обнаруживают истончение спинного мозга, атрофию продолговатого мозга, а также атрофию червя, полушарий мозжечка и верхних мозжечковых ножек на поздних стадиях заболевания. Изменений сигнала в веществе больших полушарий не определяется.

Интерпретация

В основе ДНК-диагностики лежит непосредственное обнаружение экспансии тринуклеотидных GAA-повторов в соответствующем участке гена FXN.
Наследование аутосомно-рецессивное, а степень выраженности кинических проявлений зависит от размера экспансии. Также характерен феномен антиципации - утяжеление клинических проявлений заболевания из поколения в поколение в пределах одной родословной (более ранняя манифестация, быстрое прогрессирование, появление более тяжелых симптомов).
В норме в гене FXN отмечается от 5 до 33 повторов GAA. При количестве повторов 34-44 вероятность развития атаксии Фридрейха менее 1%. При количестве GAA-тринуклеотидных повторов более 66 на обеих хромосомах диагноз «атаксия Фридрейха» считается подтвержденным.
Наличие экспансии определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2010.

Критерии оценки GAA-повторов по результатам фрагментного анализа

Количество повторов  Диагностический тест Прогностический тест  Риск развития у детей
5-33  Атаксия Фридрейха исключена Заболевание не разовьется  Невысокий риск развития
34-44 Атаксия Фридрейха очень маловероятна
Маловероятно, что заболевание разовьется
Невысокий риск развития
45-65
Атаксия Фридрейха  маловероятна  Может быть снижена пенетрантность
Повышен риск развития у потомства
66-1700 
Диагноз подтвержден
Заболевание разовьется  Повышен риск развития у потомства


Теги:
Болезнь Фридрейха (БФ), атаксия Фридрейха, спинальная атаксия, Friedreich's ataxia, spinocerebellar ataxia, FXN, фратаксин,
Цена анализа
3 500 ₽
Использованная литература:
1. Назаров В.Д., Лапин С.В., Гавриченко А.В., Хуторов Д.В., Лобачевская Т.В., Хальчицкий С.Е., Брачунов С.П., Красаков И.В., Виссарионов С.В., Баиндурашвили А.Г., Эмануэль В.Л., Тотолян А.А. Выявление экспансии тринуклеотидных повторов при болезни Гентингтона. Медицинская генетика. 2017 2. Гернер Е.А., Назаров В.Д., Федорова Т.Ф. и др. Клинико-лабораторная и молекулярно-генетическая диагностика болезни Вильсона-Коновалова. Российский неврологический журнал. 2019 3. Suman Jayadev, Thomas D. Bird. Hereditary ataxias: overview. Genetics in Medicine volume 15, pages 673–683 (2013). 4. Jacob Oliver Day and Stephen Mullin. The Genetics of Parkinson’s Disease and Implications for Clinical Practice. Genes 2021, 12, 1006.

Похожие материалы

Обнаружение экспансии CAG-повторов в гене HTT при болезни Гентингтона
Код ПМУ:
01.02.15.750
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 2 типа (ген ATX2)
Код ПМУ:
01.02.15.795
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 6 типа (ген CACNA1A)
Код ПМУ:
01.02.15.805
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 7 типа (ген ATX7)
Код ПМУ:
01.02.15.810
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Меню