Цена исследования
2 650 ₽
Срок выполнения:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.825
Добавить

Генодиагностика гентингтоноподобного заболевание 4 типа (ген TBP)

Цена исследования
2 650 ₽
Срок выполнения:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.825
Добавить
Показания:
  • Подозрение на болезнь Гентингтона на основе клинической картины и отсутствие патологической экспансии в гене НТТ;
  • Подозрение на гентингтон-подобное заболевание 4 типа;
  • Дифференциальная диагностика хореи и других гиперкинезов;
  • Дифференциальная диагностика психоэмоциональных нарушений и деменции;
  • Дифференциальная диагностика атаксий;
  • Семейный анамнез ГПЗ 4 типа;
  • Планирование семьи.
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка, от 2 мл
Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется. Исследование проводится натощак (не принимать пищу 3 часа до исследования, можно пить воду).
Исследуемые показатели:
Количество CAG/CAA–повторов в гене ТВР
Метод измерения:
Фрагментный анализ
Единицы измерения:
Количество CAG/CAA - повторов в гене TBP

Гентингтоноподобное заболевание 4 типа (ГПЗ 4) является наиболее частой фенокопией болезни Гентингтона в европейской популяции и представляет собой наследственное аутосомно-доминантное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание. Распространенность ГПЗ 4 типа оценивается примерно как 0,16:100.000 среди населения Европы.

В основе патогенеза ГПЗ 4 типа лежит экспансия CAG/CAA–повторов в 3 экзоне гена TBP, располагающегося на длинном плече 6 хромосомы в локусе 6q27 и кодирующего ТАТА-бокс связывающий белок (TATA box-binding protein - TBP). Нуклеотидная последовательность в данном локусе гена ТВР состоит из чередующихся CAG- и CAA-повторов и имеет сложную  структуру, которую можно подразделить на пять доменов. Домены II и IV представлены полиморфными CAG-повторами и разделены более стабильным доменом III, который состоит из последовательности CAA/CAG/CAA. Считается, что потеря именно III домена приводит к нестабильности экспансии при ее передаче потомству.  В норме количество CAG/CAA–повторов составляет от 25 до 40. Аллели, содержащие умеренную экспансию от 41 до 48 CAG/CAA–повторов, характеризуются неполной пенетрантностью (около 50%), вследствие чего ГПЗ 4 типа при данном количестве повторов может либо развиваться в позднем возрасте и характеризоваться легким течением, либо вовсе не проявляться клинически. Полная пенетрантность характерна для выраженной экспансии с количеством повторов 49 и более. Наиболее крупная из описанных на сегодняшний день экспансий содержит 66 CAG/CAA–повторов. Оба из указанных кодонов кодируют аминокислоту глутамин, в результате чего патологическая экспансия приводит к синтезу удлиненного полиглутаминового участка на N-конце молекулы ТАТА-бокс связывающего белка, что позволяет отнести ГПЗ 4 типа к группе полиглутаминовых болезней.
ТАТА-бокс связывающий белок (ТВР) экспрессируется повсеместно и необходим для инициации транскрипции и связывания с некодирующей повторяющейся последовательностью нуклеотидов Т (тимин) и А (аденин), которая называется ТАТА-бокс и располагается в промоторном участке гена. При этом инициация транскрипции осуществляется белком ТВР совместно с РНК полимеразами-I, II, III и рядом других факторов транскрипции. Кроме того, данный белок также участвует в инициации транскрипции генов, промотер которых не содержит ТАТА-бокс, за счет протеин-протеинового взаимодействия. При ГПЗ 4 типа патологическая экспансия в гене ТВР приводит к синтезу аномального ТАТА-бокс связывающего белка, содержащего удлиненный полиглутаминовый участок, в результате чего нарушается способность данного белка связывать ДНК и инициировать транскрипцию ряда генов. Интересно, что в ряде случаев мутантный ТВР может, напротив, более прочно связываться с рядом факторов транскрипции (NFY, TFIIB, Pol, SP1), что приводит к их секвестрации и нарушению процесса транскрипции. Кроме того, аберрантная структура повышает склонность белка к агрегации и формированию нерастворимых нейротоксичных внутриядерных включений в клетках Пуркинье мозжечка, коре головного мозга, неостриатуме и гиппокампе, что объясняет широкий спектр клинических проявлений ГПЗ 4 типа.
ГПЗ 4 типа дебютирует в возрасте от 3 до 75 лет. Клиническая картина характеризуется наличием мозжечковой атаксии в 95% случаев, что отражено в наличии второго синонимичного названия данного заболевания – спиноцеребеллярная атаксия 17 типа. В остальном фенотип данного заболевания вариабелен даже в пределах одной родословной и включает экстрапирамидную (73%) и пирамидную (37%) симптоматику, эпилепсию (22%), деменцию (90%) и психиатрические отклонения (27%). Первыми проявлениями, как правило, являются атаксия и психиатрические отклонения, к которым позже присоединяется вышеописанная моторная симптоматика. Магнитно-резонансная томография головного мозга пациентов с ГПЗ 4 типа зачастую позволяют обнаружить атрофию и дегенерацию мозжечка, а также диффузную атрофию коры и ствола головного мозга. Интересно, что клинические проявления гетерозиготной и гомозиготной экспансии при ГПЗ 4 типа неотличимы как друг от друга, так и от классической хореи Гентингтона. Однако, вероятно, гомозиготная экспансия ассоциирована с более тяжелой прогрессией деменции. 

Интерпретация

Диагностика ГПЗ 4 типа основана на выявлении экспансии CAG/CAA–повторов в 3 экзоне гена ТВР, расположенного на длинном плече 6 хромосомы в локусе 6q27 и кодирующего ТАТА-бокс связывающий белок. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риск развития заболевания у потомков.  Также описано возникновение мутаций de novo, поэтому отсутствие семейной истории ГПЗ 4 типа не исключает риск возникновения данного заболевания у ребенка. Также для ГПЗ 4 типа характерен феномен антиципации, который характеризуется утяжелением симптоматики и более ранним дебютом заболевания у детей, по сравнению с их родителями. Существует прямая корреляция между размером экспансии и тяжестью симптоматики, а также обратная - со временем первых проявлений заболевания. 
Исследование проводится с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2014 года, а также European Molecular Genetics Quality Network от 2013.

Критерии оценки CAG/CAA-повторов по результатам фрагментного анализа

Количество CAG/CAA –повторов гена TBP
Диагностическая значимость
25-40
Норма
41-48 – умеренная экспансия
Диагноз ГПЗ 4 подтвержден. Заболевание развивается позднее и проявляется более легкой симптоматикой.
≥49 – выраженная экспансия
Диагноз ГПЗ 4 подтвержден

Цена исследования
2 650 ₽
Использованная литература:
1. Назаров В.Д., Лапин С.В., Гавриченко А.В., Хуторов Д.В., Лобачевская Т.В., Хальчицкий С.Е., Брачунов С.П., Красаков И.В., Виссарионов С.В., Баиндурашвили А.Г., Эмануэль В.Л., Тотолян А.А. Выявление экспансии тринуклеотидных повторов при болезни Гентингтона. Медицинская генетика. 2017
2. Гернер Е.А., Назаров В.Д., Федорова Т.Ф. и др. Клинико-лабораторная и молекулярно-генетическая диагностика болезни Вильсона-Коновалова. Российский неврологический журнал. 2019
3. Suman Jayadev, Thomas D. Bird. Hereditary ataxias: overview. Genetics in Medicine volume 15, pages 673–683 (2013).
4. Jacob Oliver Day and Stephen Mullin. The Genetics of Parkinson’s Disease and Implications for Clinical Practice. Genes 2021, 12, 1006.

Похожие материалы

Генодиагностика гентингтоноподобного заболевание 2 типа (JPH3)
Код ПМУ:
01.02.15.820
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 2 типа (ген ATX2)
Код ПМУ:
01.02.15.795
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 6 типа (ген CACNA1A)
Код ПМУ:
01.02.15.805
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Генодиагностика спиноцеребеллярной атаксии 7 типа (ген ATX7)
Код ПМУ:
01.02.15.810
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Дигностика первичной дистонии 1 типа (делеция CAG-триплета в гене TOR1A)
Код ПМУ:
01.02.15.855
Ср. срок выполнения теста:
5 рабочих дней
Меню