Молекулярно-генетическое исследование при спиноцеребеллярной атаксии 3 типа (количество тринуклеотидных повторов гена ATXN3)

Спиноцеребеллярная атаксия 3 типа (СЦА 3) представляет собой нейродегенеративное прогрессирующее генетическое заболевание. В основе патогенеза лежит экспансия CAG-тринуклеотидных повторов нестабильного участка гена ATXN3, находящегося в локусе 14q32.12. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, т.е. имеется 50 % риск передачи аберрации последующим поколениям. Распространенность СЦА 3 составляет самую большую долю из всех аутосомно-доминантных атаксий, хотя её частота очень сильно варьирует в разных популяциях.

Причиной СЦА3 является экспансия CAG-повторов экзона 10 в гене ATXN3, что приводит к формированию аномального протеина атаксина-3 с удлиненным полиглутаминовым хвостом. Увеличение количества аминокислотных остатков глютамина способствует агрегированию аномального протеина в ядерные и цитозольные включения, которые являются морфологическим признаком СЦА 3. Патогенез нейродегенерации заключается в возможной секвестрации факторов транскрипции, клеточных шаперонов и ингибировании убиквитин - протеасомного пути распада белков, в результате чего и происходит гибель клеток мозжечка (особенно зубчатого ядра), ствола, черной субстанции, ядер черепных нервов других структур.

Выраженность симптомов и возраст возникновения зависит от размера экспансии. В среднем возраст возникновения заболевания колеблется от 20 до 50 лет. СЦА3 является медленно прогрессирующей мозжечковой атаксией, клинически проявляющейся дизартрией, дисфагией, симптомами поражения моста, паркинсонизмом, сенсорной или моторной нейропатией, параличом голосовых связок, офтальмоплегией, вестибулярной и вегетативной дисфункцией, нарушением сна, синдромом беспокойных ног, хронической болью, нарушениями памяти и эмоциональной сферы. Пациенты из одной семьи могут иметь разные проявления заболевания. Заболевание очень гетерогенно и иногда может проявляться в виде одного специфического фенотипа. Различают 5 таких вариантов:

• 1 тип – ригидность, спастичность, брадикинезия без атаксии

• 2 тип – атаксия, поражение верхних моторных нейронов

• 3 тип – атаксия, полинейропатия

• 4 тип – L-ДОПА зависимый паркинсонизм

• 5 тип – спастическая параплегия

При этом следует помнить о том, что у одного пациента могут сочетаться несколько вариантов фенотипа или же один фенотип может эволюционировать в другой. При МРТ отмечается понтоцеребеллярная атрофия, атрофия среднего мозга, хвостатых ядер и увеличение четвертого желудочка. Клиническая дисфункция коррелирует со степенью атрофии ствола головного мозга.

Интерпретация

В норме количество повторов составляет 12-44. При наличии 45-59 повторов может наблюдаться сниженная пенетрантность и аномальная симптоматика. Классический фенотип СЦА3 развивается при наличии 60-86 повторов.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, характерен феномен антиципации, количество повторов обратно пропорционально коррелирует со временем манифестации заболевания и прямо пропорционально с тяжестью его течения.

Исследование рекомендуется проводить в комплексе с другими генетическими тестами на спиноцеребеллярные атаксии. Наличие экспансии определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2010.

Критерии оценки CAG-повторов по результатам фрагментного анализа: