- Мозжечковая атаксия;
- Прогрессирующее снижение остроты зрения;
- Генетическое консультирование родственников;
- Планирование семьи;
- Дифференциальная диагностика атаксии и гиперкинезов.
Спиноцеребеллярные атаксии представляют собой гетерогенную группу аутосомно-доминантных нейродегенеративных заболеваний, вариабельных по клиническим проявлениям. В целом характеризуются прогрессирующей мозжечковой дисфункцией, проявляющейся в виде атаксии, дизартрии, глазодвигательных нарушений, а также различной комбинацией пирамидных и экстрапирамидных знаков, бульбарных, спинальных и периферических неврологических нарушений. Распространенность СЦА составляет в среднем 1-5 случаев на 100000 человек, однако данная цифра значительно меняется от популяции к популяции. Более 50 % всех СЦА приходится на СЦА 1,2,3,6 и 7 типов.
В основе патогенеза большинства спиноцеребеллярных атаксий лежит патологическая экспансия CAG-триплетов и синтез аномального белка с удлиненным полиглутаминовым хвостом. Данный белок, формируя специфические агрегаты, которые являются маркером СЦА, обуславливает прогрессирующую нейродегенерацию путем нарушения кальциевого гомеостаза, митохондриального окисления, ингибирования факторов транскрипции и пострансляционной модификации.
Для некоторых вариантов спиноцеребеллярных атаксий характерны более определенные симптомы, но в основном проявления неспецифичны и установление точного типа атаксии возможно только путем применения молекулярно-генетического анализа.
Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (СЦА 1) - причиной развития является экспансия CAG-повторов в гене ATXN1 локуса 6p22.3. Заболевание начинается обычно на 3-4 десятилетии жизни. Первым симптомом, как правило, является шаткость при ходьбе или беге, в дальнейшем развивается атаксическая походка, дискоординация и интенционный тремор в руках, присоединяется дизартрия. У больных отмечаются также дисфагия, дисфония, нистагм, снижение вибрационной чувствительности и проприоцепции, тазовые расстройства и когнитивные нарушения. Скорость прогрессии и тяжесть заболевания зависит от дебюта и количества CAG-триплетов. При числе CAG-тринуклеотидных повторов менее 39 заболевание маловероятно. На МРТ отмечаются атрофические изменения полушарий и червя мозжечка, демиелинизация поперечных волокон моста и атрофия больших полушарий.
Спиноцеребеллярная атаксия 2 типа (СЦА 2) - типа связана с экспансией CAG- триплетов в 1 экзоне гена ATXN2. Неврологическая картина схожа с симптомами, обнаруживаемыми при СЦА 1. На ранних стадиях у больных отмечаются медленные саккады, снижение сухожильных рефлексов, статокинетический тремор рук. В дальнейшем присоединяется атаксия и полинейропатия. У пациентов могут также наблюдаться судороги в ногах, дистония, миоклония, хорея. В норме в данном гене отмечается менее 31 CAG-повтора, при наличии 33-34 повторов CAG-триплетов симптомы заболевания развиваются в позднем возрасте, при количестве повторов более 35 диагноз считается подтвержденным. Картина при МРТ практически не отличается от других видов атаксии.
Спиноцеребеллярная атаксия 3 типа (СЦА 3, болезнь Махадо-Джозеф) - этиологическая причина заключается в экспансии CAG-тринуклеотидных повторов нестабильного участка гена ATXN3, находящегося в локусе 14q32.12. Данный тип спиноцеребеллярной атаксии характеризуется выраженными вариабельными фенотипическими проявлениями. Кроме прогрессирующей мозжечковой атаксии, у больных имеются различные экстрапирамидные симптомы, которые иногда являются превалирующими в клинической картине. Отмечаются амиотрофии, синдром паркинсонизма и дистония, а также встречается внешняя офтальмоплегия, фасцикуляции лицевой мускулатуры. При проведении МРТ обнаруживают атрофию моста, полушарий мозжечка, среднего мозга, хвостатых ядер и расширение четвертого желудочка. СЦА3 типа развивается при наличии 60-86 CAG-повторов в гене ATXN3 .
Спиноцеребеллярная атаксия 6 типа (СЦА 6) – связана с экспансией CAG-повторов в гене CACNA1A, кодирующем субъединицу потенциал-зависимых кальциевых каналов. Данный ген координирует экспрессию клеток Пуркинье мозжечка, при гибели которых и развиваются основные клинические проявления. Основным симптомом является сравнительно изолированная мозжечковая атаксия с медленным прогрессированием болезни. При проведении МРТ отмечается атрофия червя мозжечка и расширение субарахноидальных пространств. Для спиноцеребеллярной атаксии 6 типа не характерен феномен антиципации. Количество повторов, как правило, обратно пропорционально коррелирует со временем манифестации заболевания. При количестве менее 20 триплетов заболевание исключается.
Спиноцеребеллярная атаксия 7 типа (СЦА 7) – отличительным признаком заболевания от других видов атаксий является сочетание мозжечковой симптоматики с макулярной дегенерацией сетчатки. Причина обусловлена экспансией количества CAG – тринуклеотидных повторов в экзоне 3 гена ATXN7. Дебют заболевания крайне варьирует у разных пациентов. В норме количество повторов составляет от 4 до 27, при заболевании отмечается 35-200 повторов. Число повторов до 28-33 носит название «промежуточной» экспансии и ассоциировано с повышенным риском развития СЦА 7 типа у потомства из-за увеличения повторов при передаче от отца. При 34-36 повторах может отмечаться сниженная пенетрантность и аномальная симптоматика. При МРТ отмечают атрофические изменения мозжечка и ствола мозга.
Атаксия Фридрейха – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное экспансией GAA-триплетных повторов в гене FXN. Гомозиготная экспансия обнаруживается у 95-98 % пациентов, а у оставшихся экспансия имеется лишь на одной из аллелей, на второй – точечная аберрация в гене FXN. Заболевание обычно дебютирует на 1-2 десятилетии жизни и медленно прогрессирует. Классический фенотип болезни Фридрейха включает в себя неврологические (атаксия, саккады и дизартрия) и развившиеся позднее экстраневральные проявления (поражение сердца, опорно-двигательного аппарата, эндокринные нарушения в виде сахарного диабета). У некоторых пациентов наблюдается атипичная форма болезни с поздней манифестацией признаков. При количестве GAA-тринуклеотидных повторов более 66 диагноз «атаксия Фридрейха» считается подтвержденным.
Интерпретация
В большинстве случаев проявления атаксий неспецифичны и для точного дифференциального диагноза между аутосомно-доминантными спиноцеребеллярными атаксиями и болезнью Фридрейха необходимо проведение молекулярно-генетического анализа.
Наличие экспансии определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2010.
Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа
Количество повторов |
Диагностический тест |
Прогностический тест |
Риск развития у детей |
---|---|---|---|
менее 35 – нормальная аллель |
СЦА 1 исключена |
СЦА 1 не разовьется |
Невысокий риск развития |
36-38 |
СЦА 1 маловероятна |
Маловероятно, что заболевание разовьется |
Повышен риск развития у потомства |
39 и более |
Диагноз СЦА 1 подтвержден |
Может быть снижена пенетрантность из-за наличия CAT-кодонов |
Повышен риск развития у потомства |
Спиноцеребеллярная атаксия 2 типа
Количество повторов |
Диагностический тест |
Прогностический тест |
Риск развития у детей |
---|---|---|---|
Менее 32 |
СЦА 2 исключена |
СЦА 2 не разовьется |
Невысокий риск развития |
33-34 |
СЦА 2 маловероятна | Маловероятно, что СЦА 2 разовьется |
Повышен риск развития у потомства |
Более 35 |
Диагноз подтвержден |
СЦА 2 разовьется |
Повышен риск развития у потомства |
Спиноцеребеллярная атаксия 3 типа
Количество повторов |
Диагностический тест |
Прогностический тест |
Риск развития у детей |
---|---|---|---|
12 - 44 |
СЦА 3 исключена |
СЦА 3 не разовьется |
Невысокий риск развития |
45 - 59 | СЦА 3 маловероятна |
Может развиться со сниженной пенетрантностью и аномальной симптоматикой |
Повышен риск развития у потомства |
≥ 60 |
Диагноз СЦА 3 подтвержден |
СЦА 3 разовьется |
Повышен риск развития у потомства |
Спиноцеребеллярная атаксия 6 типа
Количество повторов |
Диагностический тест |
Прогностический тест |
Риск развития у детей |
---|---|---|---|
Менее 18 |
СЦА 6 исключена |
СЦА 6 не разовьется |
Невысокий риск развития |
19 |
СЦА 6 маловероятна |
Маловероятно, что СЦА 6 разовьется |
Повышен риск развития у потомства. |
20-33 |
Диагноз СЦА 6 подтвержден |
СЦА 6 разовьется |
Повышен риск развития у потомства. |
Спиноцеребеллярная атаксия 7 типа
Количество повторов |
Диагностический тест |
Прогностический тест |
Риск развития у детей |
---|---|---|---|
≤27 |
Норма, СЦА 7 исключена |
СЦА 7 не разовьется |
Невысокий риск развития |
28-33 |
Норма |
Маловероятно, что заболевание разовьется |
Повышен риск развития у потомства |
34-36 |
Диагноз СЦА 7 подтвержден |
Может быть снижена пенетрантность, аномальная симптоматика |
Повышен риск развития у потомства |
37 - 460 |
Диагноз СЦА 7 подтвержден |
Полная пенетрантность |
Повышен риск развития у потомства |
Болезнь Фридрейха
|
Диагностический тест |
Прогностический тест |
Риск развития у детей |
---|---|---|---|
5-33 |
Атаксия Фридрейха исключена |
Заболевание не разовьется |
Невысокий риск развития |
34-44 |
Атаксия Фридрейха очень маловероятна |
Маловероятно, что заболевание разовьется |
Невысокий риск развития |
45-65 |
Атаксия Фридрейха маловероятна |
Может быть снижена пенетрантность |
Повышен риск развития у потомства |
66-1700 |
Диагноз подтвержден |
Заболевание разовьется |
Повышен риск развития у потомства |
1) Pilotto F, Del Bondio A, Puccio H. Hereditary Ataxias: From Bench to Clinic, Where Do We Stand? Cells. 2024 Feb 9;13(4):319.
2) Soong BW, Morrison PJ. Spinocerebellar ataxias. Handb Clin Neurol. 2018;155:143-174.
3) Klockgether T, Mariotti C, Paulson HL. Spinocerebellar ataxia. Nat Rev Dis Primers. 2019 Apr 11;5(1):24.
4) Иллариошкин, С. Н., Клюшников, С. А. (2012). Алгоритм диагностики наследственных атаксий. Нервные болезни, (1), 7-12.
5) Cook A, Giunti P. Friedreich's ataxia: clinical features, pathogenesis and management. Br Med Bull. 2017 Dec 1;124(1):19-30.
6) Keita M, McIntyre K, Rodden LN, Schadt K, Lynch DR. Friedreich ataxia: clinical features and new developments. Neurodegener Dis Manag. 2022 Oct;12(5):267-283.