Комплексное молекулярно-генетическое исследование при спиноцеребеллярной атаксии 1,2,3,6,7 типов и атаксии Фридрейха (количество нуклеотидных повторов генов ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1A, ATXN7, FXN)

Спиноцеребеллярные атаксии представляют собой гетерогенную группу аутосомно-доминантных нейродегенеративных заболеваний, вариабельных по клиническим проявлениям. В целом характеризуются прогрессирующей мозжечковой дисфункцией, проявляющейся в виде атаксии, дизартрии, глазодвигательных нарушений, а также различной комбинацией пирамидных и экстрапирамидных знаков, бульбарных, спинальных и периферических неврологических нарушений. Распространенность СЦА составляет в среднем 1-5 случаев на 100000 человек, однако данная цифра значительно меняется от популяции к популяции. Более 50 % всех СЦА приходится на СЦА 1,2,3,6 и 7 типов.

В основе патогенеза большинства спиноцеребеллярных атаксий лежит патологическая экспансия CAG-триплетов и синтез аномального белка с удлиненным полиглутаминовым хвостом.  Данный белок, формируя специфические агрегаты, которые являются маркером СЦА, обуславливает прогрессирующую нейродегенерацию путем нарушения кальциевого гомеостаза, митохондриального окисления, ингибирования факторов транскрипции и  пострансляционной модификации. 

Для некоторых вариантов спиноцеребеллярных атаксий характерны более определенные симптомы,  но в основном проявления неспецифичны и установление точного типа атаксии возможно только путем применения молекулярно-генетического анализа.   

Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (СЦА 1) -  причиной развития  является экспансия CAG-повторов в гене ATXN1 локуса 6p22.3. Заболевание начинается обычно на 3-4 десятилетии жизни. Первым симптомом, как правило, является шаткость при ходьбе или беге, в дальнейшем развивается атаксическая походка, дискоординация и интенционный тремор в руках, присоединяется дизартрия. У больных отмечаются также дисфагия, дисфония, нистагм, снижение вибрационной чувствительности и проприоцепции, тазовые расстройства и когнитивные нарушения.  Скорость прогрессии и тяжесть заболевания зависит от дебюта и количества CAG-триплетов.  При числе CAG-тринуклеотидных повторов менее 39 заболевание маловероятно. На МРТ отмечаются атрофические изменения полушарий и червя мозжечка, демиелинизация поперечных волокон моста и атрофия больших полушарий.

Спиноцеребеллярная атаксия 2 типа (СЦА 2) - типа связана с экспансией CAG- триплетов  в 1 экзоне гена  ATXN2. Неврологическая картина схожа с симптомами, обнаруживаемыми при СЦА 1. На ранних стадиях у больных отмечаются медленные саккады, снижение сухожильных рефлексов, статокинетический тремор рук. В дальнейшем присоединяется атаксия и полинейропатия.  У пациентов могут также наблюдаться судороги в ногах, дистония, миоклония,  хорея. В норме в данном гене отмечается менее 31 CAG-повтора, при наличии 33-34 повторов CAG-триплетов симптомы заболевания развиваются в позднем возрасте, при количестве повторов более 35 диагноз считается подтвержденным. Картина при МРТ практически не отличается от других видов атаксии.

Спиноцеребеллярная атаксия 3 типа (СЦА 3, болезнь Махадо-Джозеф) -  этиологическая причина заключается в  экспансии CAG-тринуклеотидных повторов нестабильного участка гена ATXN3, находящегося в локусе 14q32.12. Данный тип спиноцеребеллярной атаксии характеризуется выраженными вариабельными фенотипическими проявлениями. Кроме прогрессирующей мозжечковой атаксии, у больных имеются различные экстрапирамидные симптомы, которые иногда являются превалирующими в клинической картине. Отмечаются амиотрофии, синдром паркинсонизма и дистония, а также встречается внешняя офтальмоплегия, фасцикуляции лицевой мускулатуры. При проведении МРТ обнаруживают атрофию моста, полушарий мозжечка,  среднего мозга, хвостатых ядер и расширение четвертого желудочка.  СЦА3 типа развивается при наличии 60-86 CAG-повторов в гене ATXN3 .

Спиноцеребеллярная атаксия 6 типа (СЦА 6) – связана с экспансией CAG-повторов в гене CACNA1A, кодирующем субъединицу потенциал-зависимых кальциевых каналов.  Данный ген координирует экспрессию клеток Пуркинье мозжечка, при гибели которых и развиваются основные клинические проявления.  Основным симптомом является сравнительно изолированная мозжечковая атаксия с медленным прогрессированием болезни.  При проведении МРТ отмечается атрофия червя мозжечка и расширение субарахноидальных пространств.  Для спиноцеребеллярной атаксии 6 типа не характерен феномен антиципации. Количество повторов, как правило,  обратно пропорционально коррелирует со временем манифестации заболевания. При количестве менее 20 триплетов заболевание исключается.

Спиноцеребеллярная атаксия 7 типа (СЦА 7) – отличительным признаком заболевания от других видов атаксий является сочетание мозжечковой симптоматики с макулярной дегенерацией сетчатки.  Причина обусловлена экспансией количества CAG – тринуклеотидных повторов в экзоне 3 гена ATXN7. Дебют заболевания крайне варьирует у разных пациентов. В норме количество повторов составляет от 4 до 27, при заболевании отмечается 35-200 повторов. Число повторов до 28-33 носит название «промежуточной» экспансии и  ассоциировано с повышенным риском развития СЦА 7 типа у потомства из-за увеличения повторов при передаче от отца. При 34-36 повторах может отмечаться сниженная пенетрантность и аномальная симптоматика. При МРТ отмечают атрофические изменения мозжечка и ствола мозга.

Атаксия Фридрейха – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное экспансией GAA-триплетных повторов в гене FXN. Гомозиготная экспансия обнаруживается у 95-98 % пациентов, а у оставшихся экспансия имеется лишь на одной из аллелей, на второй – точечная аберрация в гене FXN.  Заболевание обычно дебютирует на 1-2 десятилетии жизни и медленно прогрессирует. Классический фенотип болезни Фридрейха включает в себя неврологические (атаксия, саккады и дизартрия) и развившиеся позднее экстраневральные проявления (поражение сердца, опорно-двигательного аппарата, эндокринные нарушения в виде сахарного диабета).  У некоторых пациентов наблюдается атипичная форма болезни с поздней манифестацией признаков. При количестве GAA-тринуклеотидных повторов более  66 диагноз «атаксия Фридрейха» считается подтвержденным.

Интерпретация

В большинстве случаев проявления атаксий неспецифичны и для точного дифференциального диагноза между аутосомно-доминантными спиноцеребеллярными атаксиями и болезнью Фридрейха необходимо проведение молекулярно-генетического анализа.

Наличие экспансии определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2010.

Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа

 Спиноцеребеллярная атаксия 2 типа

 Спиноцеребеллярная атаксия 3 типа

    Спиноцеребеллярная атаксия 6 типа

   Спиноцеребеллярная атаксия 7 типа

Болезнь Фридрейха