Интерлейкин-18 в сыворотке крови

Итерлейкин-18 (ИЛ-18, IL-18) – плейотропный провоспалительный цитокин, члена семейства ИЛ-1, играющий важную роль в регуляции иммунного ответа, опосредованного T-хелперами Th1-, Th2- и Th17-типов, индуцирующий синтез интерферона γ, других провоспалительных цитокинов и хемокинов.

ИЛ-18 экспрессируется в моноцитах и макрофагах, дендритных клетках и эпителиальных клетках. Индукция транскрипции ИЛ-18 вызывается разнообразными патогенными стимулами и провоспалительными цитокинами, такими как ФНОα, ИЛ-1α/β, ИФНγ, самим ИЛ-18 за счет механизмов обратной связи, а также стрессорными воздействиями (окислительный и гиперосмотический стрессы, аллергены и химические агенты).

ИЛ-18 (как и ИЛ-1) присутствует в клетках в неактивной форме (про-ИЛ-18), для образования его биологически активной формы требуется протеолитическое расщепление, в котором участвует каспаза 1, присутствующая в инфламмасоме NLRP3. ИЛ-18 (как и ИЛ-1β) высвобождается во внеклеточное пространство через поры, формирующиеся при олигомеризации белка гасдермина D, также расщепляемого каспазой 1.

Рецептор ИЛ-18 состоит из двух цепей: ИЛ-18Rα (связывающая цепь) и ИЛ-18Rβ (сигнальная цепь), которые имеют общий цитоплазматический домен. Взаимодействие ИЛ-18 с ИЛ-18Rα приводит к образованию высокоаффинного гетеродимера, который после связывания с ИЛ-18Rβ индуцирует активацию внутриклеточного сигналига.

Цитоплазматические домены комплекса ИЛ-18R, связываясь с цитозольным адаптерным белком MyD88, активируют сигнальный каскад, включающий IRAK, TRAF6 и NF-kB, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла.

Функциональная активность ИЛ-18 регулируется ИЛ-18-связывающим белком (ИЛ-18СБ), который подавляет ИЛ-18-зависимые клеточные эффекты. В норме концентрация ИЛ-18СБ более чем в 20 раз превосходит ИЛ-18. ИФН-γ стимулирует синтез ИЛ-18СБ, запуская механизмы обратной связи, направленные на поддержание балансаИЛ-18/ИЛ-18СВ. Другой регулятор ИЛ-18 - антивовоспалительный цитокин ИЛ-37, – связываясь с ИЛ-18Rα, блокирует сигналинг, опосредованный ИЛ-18, и индуцирует антивоспалительный сигнал. Нарушение баланса между ИЛ-18 и ИЛ-18СБ, развивающееся при гиперпродукции ИЛ-18, ведет к ИЛ-18-опосредованной дисрегуляции иммунного ответа и прогрессированию воспаления.

ИЛ-18 – плеотропный цитокин, участвующий в регуляции иммунного ответа опосредованного T-хелперами (Th) 1-,2- и 17-типов. ИЛ-18, действуя синергично с ИЛ-12, индуцирует синтез ИФН-γ различными типами клеток.

Интерлейкин-18 (ИЛ-18) в ряду иммунорегуляторных медиаторов занимает особое положение, так как является одним из ключевых цитокинов, вовлеченных в формирование врожденного и приобретенного иммунного ответа. Обладая способностью стимулировать продукцию ИФН-γ, ГМ-КСФ, ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-2, молекул адгезии и факторов апоптоза Fas/FasL, ИЛ-18 участвует в активации цитотоксических Т-лимфоцитов, НК-клеток, макрофагов, дендритных клеток и способствует формированию эффективного противоинфекционного и противоопухолевого иммунного ответа.

Повышенный уровень ИЛ-18 отмечается при многих опухолевых, инфекционных, аутоиммунных, воспалительных и аутовоспалительных заболеваниях, в частности при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, сахарном диабете I типа, атопическом дерматите, псориазе, воспалительных заболеваниях кишечника, болезни Крона, рассеянном склерозе.

Также уровень ИЛ-18 повышен при ишемии миокарда, остром респираторном дистресс-синдроме, хронической обструктивной болезни лёгких, пост-инфекционном облитерирующем бронхиолите, сепсисе и сепсис-индуцированной полиорганной недостаточности, ОНМК по геморрагическому типу, японском энцефалите, аневризме адбоминальной аорты, боковом амиотрофическом склерозе, COVID-19.

Повышенные уровни IL-18 в сыворотке показаны у пациентов при остром кризе отторжения трансплантата после трансплантации костного мозга. Значительно повышенная биоактивность IL-18 вместе с существенным повышением уровня IL-18 в сыворотке наблюдается при онкогематологических заболеваниях и при сепсисе. Значительные уровни циркулирующего IL-18 обнаружены при инфекции HIV-1, и при других инфекционных заболеваниях, при воспалительных заболеваниях ЦНС, при осложненной беременности, во время родов.

При COVID-19, как и при других вирусных заболеваниях, повышение уровня ИЛ-18 на ранних стадиях заболевания вызывает выраженное противоинфекционное действие за счёт стимуляции дифференцировки Т-клеток и выработки ИФНγ. При тяжёлом течении заболевания может возникать дисрегуляция иммунного ответа и «цитокиновый шторм», в котором участвует ИЛ-18 с тяжёлым повреждением тканей.

По данным H. Satış и соавт., у пациентов с COVID-19 уровень ИЛ-18 коррелировал с концентрацией ИЛ-6, а базальный уровень ИЛ-18 оказался прогностическим маркером тяжелого течения заболевания. B. Kerget и соавт. обнаружили повышение концентрации ИЛ-18 у пациентов с COVID-19, особенно при развитии синдрома активации макрофагов и острого респираторного дистресс-синдрома, ассоциирующихся с риском летальных исходов.

Определение концентрации ИЛ-18 представляет особый интерес для диагностики, оценки прогноза и эффективности терапии при гемофагоцитозе (гемафагоцитарном лимфогистиоцитозе (ГЛГ)). Хотя в диагностические критерии ГЛГ включено определение ферритина и рИЛ-2Р, эти биомаркеры не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью. Получены данные, свидетельствующие о том, что увеличение концентрации ИЛ-18 (>10000 пг/мл) характерно как для первичного, так и для вторичного ГЛГ и выражено в большей степени, чем при других заболеваниях воспалительной природы.

ИЛ-18 считается одним из ключевых медиаторов аутовоспалительных заболеваний, ассоциированных с развитием синдрома активации макрофагов (САМ), таких как системный ювенильный идиопатический артрит, болезнь Стилла у взрослых, дефицит XIAP, синдром NOCARH, дефицит пурин-нуклеозид-фосфорилазы (PNP). Более того, недавно была показана роль ИЛ-18 при аутовоспалительных заболеваниях без САМ, таких как PAPA-синдром. Ключевым этапом патогенеза является активация NLRP3-инфламосом и каспазы-1, разрезающей ИЛ-18 и ИЛ-1β и превращающей их из неактивных пробелков в активные цитокины.

У пациентов с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) отмечается увеличение концентрации ИЛ-18 в сыворотке крови, коррелирующее с активностью заболевания (лихорадка, артрит и увеличение уровня острофазовых показателей), особенно у пациентов с системным ЮИА и САМ.

Учитывая значение ИЛ-18 в патогенезе воспалительных заболеваний и особенно тяжелых осложнений этих заболеваний, связанных с развитием гипервоспаления («цитокиновый шторм»), разработка подходов к ингибированию этого цитокина представляет особый интерес.

Уровень ИЛ-18 может использоваться как маркер активности воспаления и «цитокинового шторма».