Влияние аутоиммунных заболеваний на развитие онкопатологии ЖКТ

ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Аутоиммунные заболевания - это группа хронических воспалительных заболеваний, вызываемых или протекающих с нарушением ауторегуляции иммунной системы (170). Они включают широкий круг заболеваний, в том числе язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, ревматоидный артрит и системную красную волчанку. Они выявляются среди 5-7% населения в западных странах. Лечение заключается в подавлении воспаления, и, когда возможно, достижении долговременной ремиссии заболевания с использованием кортикостероидов, иммунносупрессантов и биологических агентов, особенно имеющих целью подавить продукцию многих цитокинов и медиаторов. Связи между воспалением и раком неоднозначны. Установлено, что хроническое воспаление благоприятствует появлению опухолей, но воспалительные клетки также способствуют ответу иммунной системы, направленному против опухоли, поскольку подавление этого ответа увеличивает риск некоторых опухолей. Из-за сложных связей между воспалением и раком неудивительно, что многие аутоиммунные заболевания сочетаются с повышенным риском рака, хотя некоторые негативные эффекты от современного лечения трудно исключить.

Имеются доказательства, что хроническое воспаление и аутоиммуные процессы ассоциируются с развитием новообразований. В состоянии активности, иммуные медиаторы такие как цитокины, хемокины и свободные радикалы могут вызвать тканевое повреждение, которое переходит в хроническое воспаление и позднее увеличивать риск карциногенеза. И, наборот, у пациентов с первичной опухолью могут развиться аутоиммуно-подобные заболевания. Дисрегуляция иммунной системы может отрицательно повлиять на защитный иммунитет хозяина от развития и прогрессии колоректального рака. Поэтому большое значение имеет полноценный скрининг новообразований у лиц с аутоиммунными заболеваниями.

Больные с аутоиммуной патологией более 10 лет имели тенденцию к большей частоте метастазов в лимфоузлы и повышенной встречаемости одновременно появляющихся дистантных метастазов во время диагноза рака. При ревматических заболеваниях прогноз для колоректального рака хуже, подтверждая, что дизрегуляция иммуной системы при аутоиммуных заболеваниях может отрицательно отразиться на защитном иммунитете хозяина, способствуя прогрессии колоректального рака.

Раки, которые наблюдаются после антицитокиновой терапии, не характеризуются каким-то отличиями при обнаружении или отклонениями в сроках выживания за исключением рака кожи. основании когорты в 459 больных РА, получавших метотрексат, установили, что сравнительно с общей популяцией увеличивается риск меланомы, нехожкинской лимфомы и рака легких. Поэтому требуется регулярный осмотр кожи, у получающих иммуносупрессивную и биологическую терапию.

Нет доказательств повышенной частоты колоректального рака при основных аутоиммунных заболеваниях (173), что вероятно связано с его поздними сроками развития.
Колоректальный рак у больных с аутоиммуным заболеванием отличается неблагоприятным течением с отдаленным метастазированием
Современные возможности FOBT для продолжительного скрининга рака должны быть использованы у больных с аутоиммуной патологией.

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ И РАК

РА есть хроническое воспалительное заболевание, характеризуемое прогрессирующим поражением синовией выстланных суставов и различными внесуставными проявлениями. Часто вовлекаются сухожилия и сумки, что доминирует в ранней стадии болезни. Палиндромное (в переводе «бегущий обратно», что подчеркивает постоянно рецидивирующий характер заболевания) начало характеризуется эпизодами олигоартрита без остаточных радиологических повреждений, в то время как полимиалгическое начало может клинически быть неотличимо от ревматической полимиалгии у пожилых субъектов.

Колоректальный рак был обнаружен только в половине случаев от ожидаемого числа у пациентов с РА. Уменьшение риска может быть связано с долговременным приемом НПВС. Был подтвержден повышенный риск лейкемии. Это может быть результатом постоянной иммунной стимуляции при РА как таковом, потому что других факторов выявить не удается. Несмотря на избыток болезней крови и, несмотря на лечение РА потенциально онкогенными агентами, в целом риск злокачественных опухолей понижен у этой категории аутоиммунных заболеваний. Больные с РА реже умирали от опухолей желудочно-кишечного тракта.

Ревматоидный артрит сопровождается примерно в два раза увеличением лимфом и лейкемии, рака легких, на 70% увеличением рака кожи и пониженным риском колоректального рака, что может быть связано с частотой использования НПВС.Всеми без исключения авторами была подтверждена пониженная наклонность к КР у лиц с РА и повышенная частота лимфом. Провели анализ литературы с 1990 по 2007 и установили, что больные с ревматоидным артритом имеют повышенный риск лимфомы и рака легких и пониженный риск колорекального рака и рака молочной железы по сравнению с населением в целом.

Фактор некроза опухолей (ФНО) играет важную роль в защите хозяина и контроле опухолевого роста. Поэтому терапия антителами к ФНО может увеличивать риск серьезных инфекций и опухолей, что при лечении РА зависит от используемых доз. Использование биологической терапии у больных РА по меньшей мере 6 месяцев не увеличивает риска рака. Во время первых 6 лет после начала анти- ФНО лечения в рутинных условиях нет общего увеличения риска рака и не наблюдается увеличения частоты при последующем наблюдении. Метаанализ рандомизированных клинических трайлов не подтвердил, что лечение РА анти-ФНО биологическими препаратами увеличивает риск каких-либо видов рака в течение 6 лет. Биологическая терапия ассоциируется с повышенным риском рака кожи, но не солидных раков или лимфопролиферативных заболеваний. Раки, которые наблюдаются после анти-ФНО терапии, не отличаются какими-либо клиническими особенностями от банальных случаев.

Пациенты с РА имеют повышенный риск лимфом и рака легких и потенциально сниженный риск колоректального рака и рака молочных желез. Пониженный риск КР можно связать с частым назначением НПВС и цикрооксигеназы-2 селективных ингибиторов. Но угнетение ЦОГ-2 и продукции простагландинов , с другой стороны, способствует образованию язв.

Ревматоидный артрит сопровождается пониженной частотой колоректального рака, что может быть отчасти связано с регулярным приемом НПВС препаратов
Внедрение биологической терапии антителами к ФНО сопровождается краткосрочным увеличением частоты рака кожи, но не солидных раков или лимфопролиферативных заболеваний.

ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕКИЙ СИНДРОМ ПРИ КОЛОРЕКТАЛЬНОМ РАКЕ

Паранеопластический синдром определятся по следующим критериям: он должен наблюдаться во время выявленной злокачественной болезни или предшествовать клиническим признакам малигнизации, симптомы не могут быть результатом инвазии или компрессии опухолью, и симптомы улучшаются с лечением подлежащей опухоли. Диагноз паранеопластического синдрома снимается, если опухоль не была подтверждена.

Аутоиммунные заболевания могут проявляться как паранеопластический синдром при наличии онкозаболеваний, и наиболее часто в виде дерматомиозита или полимиозита. Паранеопластический синдром наблюдается во время разгара опухолевого заболевания и наиболее часто при мелкоклеточном раке легкого. Но может наблюдаться и при колоректальном раке. Ревматическая полимиалгия - это воспалительное заболевание у пожилых лиц с частотой примерно 16.8-53.7 на 100,000 населения и быстро отвечающее на терапию стероидами. Пациенты жалуются на подъемы температуры, истощение, слабость, утомляемость и другие признаки воспаления. Ревматическая полимиалгия может сочетаться с гигантоклеточным артериитом (синдромом Гортона) или новообразованиями

Дерматомиозит/полимиозит и ревматическая полимиалгия описаны как частые варианты паранеопластического синдрома. Авторы описали больного со слабостью в проксимальных мышцах как единственным симптомом рака кишечника в отсутствие других симптомов и лабораторных отклонений. Три случая рака кишки начинались с клинической картины по типу РПМ, но имел место недостаточный ответ на стероидную терапию. В одном наблюдении первичную опухоль обнаружили только на секции (23). Наблюдали пациента с ревматической полимиалгией и аденокарциномой сигмовидной кишки, что рассматривали как паранеопластическую связь.

Карциноматозный полиартрит (СР) это другой паранеопластический синдром, который был установлен при бронхогенной карциноме, но также при многих солидных опухолях, включая желудок и кишечник. Он может предшествовать диагнозу рака на срок до 20 месяцев. У большинства лиц диагноз рака устанавливается в пределах трех месяцев появления артрита. CP – это диагноз исключения палиндромного РА, кристаллической артропатии, реактивного артрита, аутоиммунной болезни (СКВ, ревматической лихорадки), инфекционного полиартрита (например, болезни Лайма, хламидии). Признаки, подтверждающие бактериальный артрит, такие как лихорадка, внезапное начало, моноартрит, гнойный характер аспирата, и факторы риска в виде в/в введения лекарств, сексуально передаваемой болезни, иммуносупрессии и внесуставной инфекции обычно отсутствуют. Хотя болезнь Лайма может проявляться асимметричным полиартритом, но негативный титр, отсутствие экспозиции с клещем и других системных симптомов исключает этот диагноз. Серонегативные спондилоартропатии, такие как реактивный артрит и энтеропатический артрит, обычно идентифицируются из анамнеза заболевания. Реактивный артрит обычно наблюдается через 1-3 недели после эпизода уретрита или диареи, вторичной к Salmonella, Shigella, Сhlamydial, Yersiniaили Сampylobacterинфекции.
Вовлечение позвоночника - это обычное явление с болями в пояснице и сакроилеитом. Наиболее часто вовлекаются суставы стопы, голеностоп и колени. Другие системные явления включают слизисто-кожные изменения и увеит. В отличие от СР, реактивный артрит отвечает на нестероидные анальгетики. Энтеропатический артрит наблюдается в сочетании с воспалительными заболеваниями кишечника. Кристаллическую артропатию легко от- дифференцировать от СР по результатам аспирации сустава, что позволяет исключить подагру или псевдоподагру. В отсутствии признаков рака СР может быть трудно отличить от РА. Пик развития РА приходится между 30–55 годами, однако частота увеличивается с возрастом и разграничить РА и СР особенно трудно у пожилых людей. Артрит при обоих заболеваниях присутствует от недель до месяцев. При обоих состояниях у пациента наблюдается отек мягких тканей, ограничение степени подвижности в пораженных суставах и утренняя скованность. Признаками общими для хронических заболеваний и воспаления являются анемия, ускоренная СОЭ и СРБ. Различие следующее. По анамнезу СР у пожилого человека характеризуется острым началом, обычно асимметричным вовлечением суставов, предрасположением к суставам нижних конечностей, щажением запястья и кисти, доброкачественными изменениями на рентгеновских снимках и отсутствием ревматоидного фактора. Однако воспаление при СР изредка может быть симметричным с вовлечением суставов кистей, и в 10-20% даже с обнаружением ревматоидного фактора, что определяется подлежащей опухолью. Опубликовано наблюдение за двумя пациентами с рак-ассоциированным полиартритом. Оба страдали от симметричного полиартита, когда впервые посетили врача и не получили облегчения, когда лечились НПВС. Из них у одного обнаружен мелкоклеточный рак легкого, а у другого аденокарциному толстой кишки. У обоих артрит спонтанно исчез после химиотерапии и резекции опухоли соответственно.

Поэтому надежная дифференциация между СР и РА не всегда возможна. Так, выявление АНА (тест 01.02.15.00 5) оказался положителен в 4 из 13 случаях. Исследование суставной жидкости обнаруживает неспецифические воспалительные изменения. Рентгенографические изменения соответствуют возрастным изменениям. CPположительно отвечает на радикальное лечение подлежащей опухоли. Традиционно, ответ на химиотерапию позволяет дифференцировать СР от палиндромного РА. Дополнительным способом дифференциации является определение анти-СРР (anti-cyclic cytrullinated peptide antibodies) или АЦЦП – тест 01.02.15.081. Anti-CCP имеют сходную чувствительность с РФ (50–75%) с высокой специфичностью (90–95%). При раннем РА (3–6 месяцев появления симптомов) чувствительность anti-CCPсоставляет 50–60 %. Аnti-CCP не определяется при наличии СР. Типичным наблюдением является сообщение Simon RD и Lincoln LE, в котором у 76 летней женщины с быстро прогрессирующим артритом, острым выпотом в суставы, лихорадкой в сочетании с положительным РФ ремиссия ее симптомов и восстановление лабораторных показателей произошла после удаления карциномы толстой кишки. У 76 летней женщины с быстро прогрессирующим артритом в сочетании с ревматоидным фактором, острым выпотом в суставы и лихорадкой ремиссия ее симптомов и нормализация лабораторных показателей наступила после удаления карциномы толстой кишки. Полезно использовать анти-цикличные цитруллиновые пептидные антитела (АЦЦП) в целях проведения дифференциального диагноза с истинным РА.

В случае, приводимом авторами, у пациента с удаленной опухолью прямой кишки развилась системная склеродермия, которая может по срокам оказаться проявлением паранеопластического синдрома, а не просто сопутствующим заболеванием.

Рак толстой кишки может протекать под маской ревматических заболеваний или с ними сочетаться. Наиболее известными проявлениями является ревматическая полимиалгия и карциноматозный артрит.
Для полимиалгии в качестве паранеопластического синдрома характерно отсутствие ответной реакции на назначение глюкокортикоидов. Исключение рака и исследования кала на скрытую кровь - FOBT (тест 01.02.15.720) требуется ввести в план обследования больных с РПМ.
При карциноматозном полиартите нет закономерного ответа на назначение НПВС. Полезно использовать анти-цикличные цитруллиновые пептидные антитела (АЦЦП) в целях проведения дифференциального диагноза карциноидного артрита с истинным ревматоидным артритом.

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА И РАК

Системная красная волчанка еще одно хроническое воспалительное заболевание, которое может поражать почти все ткани, и наиболее часто характеризуемое слабостью с мышечно-скелетными, кожными, легочными, сердечными, желудочно-кишечными , почечными и нейропсихическими расстройствами. Частота рака кишечника у больных СКВ не выше, чем в общем населении. При наблюдении за больных СКВ более 20 лет не найдено особой связи с онкопатологией по сравнению с другим населением юго- запада Англии. Исключение составила хожкинская лимфома, но без связи с проводимой терапией.

Недавние исследования подтвердили повышенный риск неходжкинской лимфомы, рака легких, печени, матки, щитовидной железы, и пониженный риск рака молочной железы и простаты. Пониженная частота гормонально-чувствительных раков, таких как молочная железа и простата, по-видимому, связана с наличием волчаночных антител и пониженной репродукции некоторых белков при СКВ (35). Возраст старше 65 лет и курение могут определять наклонность к раку при СКВ. Хотя иммуносупрессоры (циклофосфан, метотрексат, азатиоприин) могут быть принципиальным фактором рака в целом, они скорее могут вносить вклад в болезни системы крови.

Подавляющее большинство исследований не выявили наклонности к колоректальному раку у больных СКВ, за исключением неходжкинской лимфомы.

ЦЕЛИАКИЯ и РАК

Целиакия ассоциируется с возросшим риском лимфом и малигнизации тонкой кишки, но большинство исследований не выявили повышенного риска колоректального рака. Было идентифицировано 180 больных с целиакией и 346 контрольных больных. По меньшей мере, одна аденома была найдена у 13% больных с целиакией и у 17% контрольных лиц. Целиакия не приводит к повышенному риску колоректального рака, способствует развитию лимфом и аденокарцином тонкого кишечника, но нет повышенного риска колоректального рака.

Выявили 118 больных с целиакией и 236 контрольных лиц. Частота полипов, аденом и рака была сходной в обоих группах. Целиакия не ассоциирована с возросшим риском колоректального рака. Отсутствие строгой аглютеновой диеты может способствовать появлению аденом.

Причиной железодефицита при целиакии называют пониженную абсорбцию железа, повышенную потерю железа из-за быстрого оборота эпителия кишки и патологические кровотечения в пищеварительном тракте. Кишечная потеря крови и признаки железодефицита выше у пациентов с тотальной атрофией ворсинок тощей кишки и с внутриэпителиальным лимфоцитозом.

Скрытые желудочно-кишечные кровотечения могут быть обнаружены у половины больных с целиакией , что может приводить к дефициту железа у больных с этим расстройством.

Дефицит железа, осложняющий целиакию, приписывается малабсорбции пищевого железа или потере железа из слизистой кишечника. Авторы проводили обследование у 8 пациентов с частичной атрофией ворсинок и у 28 с тотальной атофией ворсинок с помощью гуаяковых полосок (Hemoccult). Позитивный тест был редким в контроле от 0 до 8 % , в то время как у 3 из 8 с частичной атрофией (25%) и 15 из 28 больных с тотальной атрофией ворсинок (54%).

Неясные желудочно-кишечные кровотечения определяются как видимые или невидимые потери крови из ЖКТ, источник которых не может быть идентифицирован стандартной эндоскопией. Несмотря на улучшение визуальной техники, источник кровопотери не может быть найден в 5 % случаев. Скрытые желудочно-кишечные кровопотери проявляются как железодефицитная анемия или скрытая фекальная кровь. Целиакия может рассматриваться как одна из причин железодефицитной анемии. Лечение и прогноз у больных с железодефицитной анемией или скрытой кровью в кале зависит от выявления нарушений желудочно- кишечного тракта. Скрытое желудочно-кишечное кровотечение может быть обнаружено примерно у половины больных с целиакией, и заболевание должно быть внесено в список причин железодефицитных состояний.

Путем использования тестов на кровь в кале, было установлено , что скрытые желудочно-кишечные кровотечения часто наблюдаются при целиакии. Но радиоизотопный метод исследования этого феномена дал низкие результаты. Средняя потеря крови в сутки превышала 1.5 мл только у 1 из 18 больных, причем обычно предполагался альтернативный источник для кровопотерь у этого субъекта. Таким образом, кровотечения не являются важным источником железодефицита у лиц с целиакией.

Повторная кровавая рвота (hematemesis) указывает на кровотечение над трейцевой связкой, в то время как повторный пассаж яркой красной крови perrectumили мелена указывает на кровотечение из толстой кишки. Однако скрытое кровотечение обычно асимптоматично и выявляется только по позитивному тесту скрытой крови в кале (FOBT) и/или железодефицитной анемии, без видимой потери крови. Железодефицитная анемия , результат хронической потери крови, есть наиболее частая форма анемии во всем мире . Целиакия является важной причиной железодефицитной анемии. Она может развиться в результате не только малабсорбции железа, но из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Субъекты с кровотечениями до 100 мл в день имеют нормальный вид кала. Поэтому скрытые кровотечения часто выявляются только специальными тестами , определяющими кровь в кале, или если кровопотеря продолжается достаточно долго , то проявляется потерей железа и анемией.

Колоноскопия может быть показана у больных с целиакией, у которых выявляется железодефицитная анемия или у больных с сохраняющейся диареей на диете свободной от глютена . Среди 98 новых больных с целиакией и железодефицитной анемией делали колоноскопию. У 12 ( 12.2%) выявлена патология, три из которых были карциномы. Колоноскопия показана у больных с целакией старше 45 лет и у которых выявлена анемия.

Потеря крови с калом является причиной развития дефицита железа. Скрытая кровь в кале (тест 01.02.15.720) была найдена у 26.7% детей на глютен-содержащей диете, но не у детей на диете, свободной от глютена (P= 0.01). В группе 45 детей, страдающих целиакией, скрытая кровь была найдена у 4 детей с железодефицитом на нормальной диете , и скрытая кровь исчезла у 3 из 4 детей после удаления глютена из их диеты. Данные подтверждают, что скрытая кровь наблюдается, главным образом, у только что выявленных больных с целакией и отвечает на свободную от глютена диету. Положительный результат исследования скрытой крови в стуле (FOBT-тест) не гарантирован в отсутствие железодефицитоной анемии ни у детей с железодефицитной анемией, но находящихся на диете , свободной от глютена.

Повышенной наклонности к колоректальному раку при целиакии нет.
Положительный ответ на безглютеновую диету убеждает, что причина железодефицитной анемии связана с заболеванием, но каким образом в каждом случае остается установить.
Требуется скрининг крови у больных с целиакией и при обнаружении анемии с помощью FOBT исключить скрытые кровопотери или при отрицательном ответе- улучшить контроль глютена в питании больного.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА (СД2) И РАК

Диабет 2 типа ассоциируется с возросшим риском колоректальной аденомы и аденокарциномы, как у женщин, так и у мужчин, что связано с замедленным пищевым транзитом и запорами у больных диабетом, повышенным уровнем IGF-1, инсулина и гликированного гемоглобина. Это приводит к длительной экспозиции слизистой к токсинам и потенциальным карциногенам. Дополнительно современный метаанализ показал строгую связь между проведением инсулинотерапии и увеличением риска колоректального рака на 69%.

Исследования группы эпидемиологов установили позитивную связь между СД 2 типа и колоректальным раком. Это подтверждено при метаанализе. Данные другого мета-анализа также подтвердили связь между СД 2 типа и риском рака толстой кишки и прямой кишки как у женщин, так и у мужчин, и инсулинотерапия у больных с СД может увеличивать этот риск. В исследовании утверждается, что наиболее частыми видами рака у больных с СД был рак толстой и прямой кишки. Но не все разделяют положение относительно исключительной предрасположенности к колоректальному раку у больных с СД 2 типа. В работе указано, что относительный риск рака печени, поджелудочной железы и матки, ассоциированных с сахарным диабетом 2 типа, больше в два раза. В то время как относительный риск ниже в 1.2 - 1.5 раз для колоректального рака, молочной железы и мочевого пузыря.

Отмечено, что СД 2 типа не влияет на кратковременную выживаемость больных или специфическую выживаемость от рака. Кратковременная выживаемость скорее ассоциирована с болезнями сердца и пожилым возрастом. Хотя это типично не только для больных с СД, но для каждых 100 человек населения, которые лечатся малыми дозами аспирина, обнаруживается от одного до двух осложнений кровотечениями. Риск особенно увеличивается после 70 лет.

У больных СД 2 типа имеется наклонность к колоректальному раку, которая возрастет у лиц, получающих инсулинотерапию.
Рак у больных СД 2 типа не отличается какими-то особенностями, но наблюдается одинаково часто у лиц обоего пола.
Лица СД 2 типа, получающие малые дозы аспирина, должны обследоваться FOBT для исключения скрытых кровопотерь.

САРКОИДОЗ И РАК

Саркоидоз представляется многоочаговой болезнью, которая почти всегда захватывает дыхательный тракт, но может и любые другие органы. Побудительный импульс даже если неизвестен, может вызывать иммунологический ответ хозяина в виде гранулемы без казеозного некроза в почти каждом органе. Первичное подозрение на рак при саркоидозе состоит из подтверждения двух моментов: 1) наличия профессиональной респираторной экспозиции; 2) ранее выявленное новообразование (9%), что повышает вероятность рака в легких или реактивации рака в молочной железы, щитовидной железе, лимфомы.

Саркоидоз сочетается с увеличением числа рака в зависимости от пораженных им органов, но пищеварительная система не относится к их числу. Повышенный риск рака кожи, неходжкинской лимфомы и лейкемии при саркоидозе не сопровождается повышенным риском рака пищеварительной системы.

В Швеции среди более 10 тысяч пациентов, госпитализированных с саркоидозом за 40 лет, начиная с 1964 года , у 1045 были выявлены новообразования при повторных госпитализациях, но чаще на первом году. Это были раки кожи, почек, неходжкинская лимфома, лейкозы, органов эндокринной системы, но не щитовидной железы.

Опухоли у больных с саркоидзом можно разделить на три варианта. Первый - в пределах 1-2 лет после диагноза – это лимфомы и другие заболевания системы крови. Второй - представлен солидными опухолями матки, печени, легкого, яичек. Наконец, саркоидоз может быть представлен как паранеопластический синдром для имеющегося рака. Саркоидная реакция со стороны внутренних органов типично ограничена регионарными лимфоузлами, изредка и кожей или ограничена только кожей. Таким образом, саркоидоз может появиться (запускаться ) после появления опухоли.

Но иногда опухоли легких или молочной железы обнаруживаются после диагноза саркоидоза. Вероятно, иммунологические аномальности, связанные с саркоидозом, могут отчасти способствовать развитию злокачественных опухолей.

Рак желудочно-кишечного тракта не типичен для больных саркоидозом.

РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ и РАК

Вбольшой северо-американской когорте 6917 больных рассеянным склерозом, которых наблюдали в среднем 18 лет, установлен значительно пониженный риск рака в целом, рака желудка и в особенности колоректального рака. Это было характерно как для мужчин, так и для женщин как с рецидивирующими, так и первично прогрессирующими формами МС. Были изучены статистические данные 6820 больных, страдающих МС в Британской Колумбии , Канада, которые посетили клинику рассеянного склероза с 1980 по 2004 г. и установили, что частота всех видов рака не отличалась от населения, а частота рака желудка и колоректального рака была даже снижена, что соответствовало заключениям других исследований из Скандинавии (Midgardetal., 1996) и США (Landgrenetal., 2011). Дальнейшие исследования во Франции и Англии также подтвeрдили пониженный риск, хотя результаты оказались статистически не достоверны (Lebrunetal., 2008; Foisetal., 2010), и в исследовании, выполненном в Дании, частота рака что не отличается от общей популяции (Molleretal., 1991). Факторы стиля жизни, связанные с МС, особенно диета, изучены плохо, но и такие как физическая нагрузка, курение и употребление алкоголя не отличались от контроля.

При рассеянном склерозе обнаруживают различные аутоимунные заболевания и рак. Среди заболеваний желудочно-кишечного тракта только синдром раздраженной толстой кишки чаще отмечался у лиц с рассеянным склерозом. Это может оказаться результатом неврогенного поражения, или врачи при частом контакте с больными чаще диагностируют это заболевание.Наиболее частыми аутоимунными заболеваниями в сочетании с МС были болезни щитовидной железы и псориаз. А среди раков – рак шейки матки, молочной железы и рак желудочно-кишечного тракта. По другим данным а синдром раздраженной толстой кишки, фибромиалгии и раннее до 50 лет развитие глаукомы и катаракты сочетались с рассеянным склерозом. Но вопрос их сочетания изучен недостаточно полно, чтобы делать определенные выводы.

Колоректальный рак редко обнаруживается у больных рассеянным склерозом.

ПСОРИАЗ И РАК

Псориаз - это хроническое иммуно-обусловленное воспалительное заболевание кожи, поражающее 1.3-2.2% населения. Обычно псориаз характеризуется хорошо очерченными красными бляшками с прилипшими чешуйками с преимущественным расположением на голове и разгибательных поверхностях конечностей. Эффект псориаза распространяется гораздо дальше кожи пациента и может приводить к инвалидизации и нарушению качества жизни сходно с раком и болезнями сердца. Риск рака выше у лиц с тяжелым псориазом.

Рак - один из нескольких видов коморбидности у лиц с псориазом. Не удивительно, что опухоли ассоциированы с такими хорошо документированными факторами риска дерматоза, как курение и ожирение, распространенные состояния у лиц с псориазом. Неудивительно, что опухоли включают легкие, почки и толстую кишку. Риск лимфомы также повышен при псориазе. В большом исследовании в США, насчитывающем 32 000 женщин, была найдена связь псориаза с раком толстой кишки. После учета курения, ИМТ, образования, физической активности и гормональной терапии только связь с раком толстого кишечника осталась значимой, и значительнее для тяжелого псориаза. Связь между псориазом и раком толстой кишки может отражать воспалительные или еще не идентифицированные процессы. Больные псориазом имеют повышенный уровень потребления алкоголя, с чем могут быть связаны обнаруженные заболевания.При мета-анализе с 1980 по 2012 год французским авторам не удалось подтвердить повышенной наклонности к раку желудочно-кишечного тракта у больных псориазом. Установлен риск некоторых солидных опухолей при псориазе, особенно связанных со злоупотреблением алкоголя и курением, рака дыхательных путей, печени и мочевого тракта.

Традиционная терапия тяжелого псориаза включает метотрексат и циклоспорин. За последние годы стала шире использоваться биологическая терапия умеренного и тяжелого псориаза дополнительно к псоралену и ультрафиолету А (ПУВА). ПУВА при длительной терапии увеличивает риск плоскоклеточного рака кожи и злокачественной меланомы. Использование метотрексата, циклоспорина А и микофенолат мофетила может ассоциироваться с увеличением числа лимопролиферативных новообразований, продемонстрированных также у пациентов с РА. Риск малигнизации от биологических агентов остается не выясненным. Однако в ряде исследований установлено, что анти-ФНО препараты могут вызвать немного повышенный риск рака, включая рак кожи и болезни системы крови. При комбинированной терапии с участием биологических препаратов не выявлено роста рака желудка и толстой кишки, но окончательные выводы делать пока рано.

Повышенный риск колоректального рака у больных псоразом может быть связан с образом жизни пациентов.

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ КИШЕЧНИКА И РАК

Основным проявлением активного неспецифического язвенного колита (НЯК) является кровянисто-слизистая диарея. Часто также имеется боль в животе, чувствительность ануса, признаки системой реакции в виде лихорадки, анемии и потери веса. Колоректальный рак выявляется у 5.5-13.5% всех больных с НЯК и 0.4-0.8% больных с болезнью Крона (БК). Прогноз колоректального рака при НЯК представляется сходным со спорадическим раком с общим выживанием около 40% (15-65%) после 5 лет, причем стадия во время диагностики наиболее важный показатель для выживания.

До настоящего времени было недостаточно надежных данных относительно частоты колоректального рака при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК). В Дании проанализировали данные с 1966 по 2009 годы относительно риска рака при язвенном колите и болезни Крона. Больные НЯК чаще имели рак печени и желчных путей и лейкемии, а больные с болезнью Крона - рак верхних отделов пищеварительного тракта, легких, мочевого пузыря и кожи. Результаты шведского регистра, охватывающего более 27000 больных БК, госпитализированных между 1964 и 2004 годами, обнаружили повышенный риск для рака печени, поджелудочной железы, простаты, яичка, почек, нетиреоидного эндокринного рака и лейкемии. А в США больные с НЯК имеют повышенный риск колоректальной карциномы, рака печени и лейкемии и пониженный риск рака легких. Такое противоречие объясняется тем обстоятельством, что рак при ВЗК имеет регионарные особенности. Так, частота рака при ВЗК выше в Англии и США и в два раза ниже в Скандинавии и в Европе. Кроме того, выявлена зависимость от сроков заболевания, а также многих условий течения заболевания. В обзоре Lukas M из Карлова университета (Прага) перечисляются эти условия: длительность заболевания, распространенность и тяжесть воспаления, а также степень перестройки стенки кишки.

При мета-анализе установлена зависимость от длительности заболевания. Риск колоректального рака у больных НЯК составляет 2% при 10 летней, 8% при 20-ти летней и 18% при 30-ти летней длительности заболевания. В настоящее время установлено, что риск колоректального рака эквивалентен при обоих заболеваниях: при язвенном колите и при болезни Крона. Но этот риск зависит от длительности заболевания, что расценивается как наиболее важный фактор риска колоректального рака. Степень распространения заболевания в кишечнике - это другой важный фактор. Большая часть новообразований выявляется у лиц с экстенсивным прогрессированием, которая обычно определяется как наличие воспаления над печеночным углом толстой кишки. Рак типично вовлекает ободочную кишку. Было установлено, что проктит и проктосигмоидит не увеличивает риска у больных с НЯК. Недавние результаты по принципу «случай – контроль» наблюдений подтвердили, что большая выраженность активного воспаления ассоциируется с повышенным риском рака. Тяжесть микроскопически выявляемого воспаления является независимым фактором риска развития колоректального рака при длительно существующем НЯК.

Было также показано, что укороченная кишка, стриктуры кишки и поствоспалительные полипы могут рассматриваться как предсказатели риска развития КР. Первичный склерозирующий холангит у больных с НЯК также ассоциируется с риском колоректального рака. В этом случае нужен регулярный скрининг за такими больными. Скрининг на рак обязателен у пациентов с НЯК после 8-10 лет болезни и при наличии четких изменений слизистой по типу дисплазии. Относительный риск колоректального рака и рака тонкого кишечника значительно повышен и при болезни Крона. Кумулятивный риск колоректального рака 2.9% за 10 лет наблюдения подтверждает потенциальные преимущества для рутинного скринирования. Больные с НЯК и первичным склерозирующим холангитом имеют значительно выше риск колоректального рака , чем больные с НЯК без холангита. У лиц с предшествующим анамнезом холангита, текущего активного воспаления, предшествующих данных дисплазии или стриктур при колоноскопии, при анамнезе рака кишечника в семье требуется ежегодные обследования, для которых можно использовать полуколичественное определение скрытой крови в стуле – FOBT (тест 01.02.15.720).

Таким образом, больные с долговременным НЯК и БК имеют повышенный риск развития колоректального рака, а у пациентов с вовлечением тонкого кишечника также повышенный риск аденокарциномы тонкого кишечника. Воспаление кишки занимает центральное место в развитии опухоли, что рассматривается как результат продолжительных качественных изменений от дисплазии до формирования инвазивной аденокарциномы. Доказательством является низкий риск дисплазии в кармане подвздошной кишки после оперативного лечения НЯК, сокращающего площадь воспаления. Но если в нем развивается воспалительный процесс с атрофией ворсинок, то позднее обнаруживают рак в самом кишечном кармане. Другим примером является частота аденокарциономы тонкого кишечника, которая примерно в 10-12 раз при болезни Крона выше, чем в общей популяции. Повышенный риск также связан с появлением полипов и стриктур, в то время как макроскопически нормальная кишка не связана с повышенным риском рака. Гипотеза, что воспаление предрасполагает к развитию рака, поддерживается тем , что риск колоректального рака увеличивается с большей длительностью колита, выраженным степенью колита с появлением полипов и стриктур, сочетанием с другими воспалительными проявлениями такими как первичный склерозирующий холангит и тем, что использование некоторых лекарств, используемых для лечения воспаления, например, аминоалицилаты , может предупреждать развитие рака. Относительно механизма, было предположено, что воспаление приводит к ускоренной замене эпителиальных клеток в слизистой толстой кишки. Биопсия слизистой у больных с НЯК демонстрирует повышенную частоту митозов и апоптоза, особенно в зонах активного воспаления. Оксидативный стрессс и оксидативное клеточное повреждение в воспаленной ткани являются важным условием развития последующей опухоли.

Рак чаще у индивидуумов с диагностируемым заболеванием в молодом возрасте и наиболее проксимальным распределением в толстой кишке. Также имеется наклонность в двум и более синхронным очагам рака при наличии множественных дисплазий толстой кишки.

Защитное действие в отношении рака при ВЗК проявляют аминосалицилаты (месалазин), фолиевая кислота, урсодегидрохолевая кислота, которые способны контролировать воспаление. Вопрос использования месалазина для химиопрофилактики рака окончательно не решен из-за противоречивых результатов. Назначение биологических препаратов, антагонистов ФНО-альфа, в эксперименте благоприятно влияло на число, размеры опухолей и уменьшало инфильтрацию кишки нейтрофилами и макрофагами. Это подтверждает, что ФНО может быть целью для профилактики у лиц с ВКЗ. Но среди гастроэнтерологов существует опасение, что назначение биологических агентов длительное время может приводить к развитию лимфом и солидных опухолей. В 2014 году мета-анализ, проведенный Peyrin-Biroulet с сотр., не подтвердил увеличения случаев рака при лечении болезни Крона анти- ФНО препаратами. Но сроки наблюдения за действием биологической терапии не превышают одного года. Курение уменьшает риск рака при НЯК на 50%, но увеличивает риск рака при БК в 4 раза, что отражает противоположный эффект курения на воспаление при заболеваниях одной группы. Хотя имеются данные, что назначение препаратов кальция может предупреждать образование колоректальных аденоматозных полипов, но нет рекомендаций к повседневному назначению для предупреждению рака. В малых сериях был показан благоприятный эффект статинов у ВЗК пациентов. Это было подтверждено в эксперименте, но нужно проведение больших клинических трайлов. Таким образом, начинает формироваться направление химиопрофилактики колоректального рака при ВЗК.

Мета-анализ указывает, что пациенты с ВЗК имеют повышенный риск колоректального рака, который в 2-3 раза превышает частоту среди прочего населения и особенно рака тонкой кишки, а также желудка, легких , мочевого пузыря и кожи.
Длительность и тяжесть течения заболевания с большими анатомическими последствиями, наличие сопутствующего склерозирующего холангита и случаев колоректального рака в семьях больных являются важными составляющими риска колоректального рака.
Текущие рекомендации для скрининга включают раз в два года проведение колоноскопии с биопсией после 8-10 лет тотального колита или через 15-20 лет левостороннего колита.Необходимость колоноскопии негативно влияет на готовность больных к обследованию.
Проведение современного доступного теста по определению скрытой крови в стуле (FOBT) – тест 01.02.15.720 может заменить колоноскопию при негативных результатах и определить неотложные показания к исследованию при положительных результатах.

ВАСКУЛИТЫ И КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК

Васкулиты представляют собой редкий вариант аутоиммунных заболеваний. Имеется несколько потенциальных механизмов, согласно которым имеется повышенный риск рака, ассоциированного с васкулитами. Во-первых, дисфункция иммунной системы и расстройства иммунитета может увеличить вероятность рака. Во-вторых, некоторые цитостатики, как например, циклофосфамид могут способствовать развитию рака . В-третьих, васкулит может оказаться паранеопластическим феноменом как в случае узелкового периартериита. В-четвертых, повышенное внимание врачей к больному в связи с наличием редкого заболевания может привести к неоправданной связи обнаруженных опухолей с васкулитами. Но по результатам накопленных данных, за исключением гранулематоза Вегенера и микроскопического полиангиита , при которых выявлен повышенный риск опухоли мочевого пузыря, кожи, лейкемии и лимфомы, онкозаболевания именно желудочно-кишечного тракта для васкулитов не типичны.

Васкулиты в виде кожного лейкоцитокластического васкулита, пурпуры Шенлейн-Геноха , узелкового периартериита, гигантоклеточного васкулита чаще являются проявлением паранеопластического процесса в почках, легком и желудочно-кишечном такте или результатом лимфомы. В половине случаев их появление может свидетельствовать в пользу прогрессии опухоли или ее рецидива. Признаки васкулита с недостаточным ответом на обычно эффективную терапию, особенно у лиц пожилого возраста, должен настораживать врача относительно возможной опухоли.

Из 20 больных с опухолями и антителами к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) у 14 выявлен микроскопический полиангиит и у 6 – гранулематоз Вегенера. Больные с АНЦА-ассоциированными васкулитами имеют повышенный риск малигнизациии сравнительно с больными без АНЦА –ассоциированных васкулитов : пурпурой Шенлейна-Геноха или системной красной волчанкой. Но наличие АНЦА само по себе не может предсказывать малигнизации. В заключении английских исследователей отмечено, что больные с АНЦА-ассоциированными васкулитами имеют повышенный риск предшествующей или конкурентной малигнизации . Поэтому наличие опухоли должно рассматриватьс я как часть дифференциального диагноза у больных, представленных АНЦА-ассоциированными васкулитами. Появление геморрагического васкулита (пурпуры Шенлейна–Геноха) или кожного лейкоцитокластического васкулита у лиц старше 40 лет в отсутствии очевидных вызывающих причин требует обследования на предмет онкопатологии, в том числе желудочно-кишечного тракта . Причиной паранеопластического васкулита может оказаться опухолевые антигены или нарушенная продукция IgA , проводящие в формированию иммунных комплексов. Среди 222 больных с васкулитами в Мехико было обнаружено 11 лиц, у которых имелись опухоли. У 7 больных это были заболевания системы крови и всего у 4 солидные опухоли. У 4 пациентов васкулит оказался первым проявлением рака или его рецидива. Всего у 2 больных был выявлен васкулит с вовлечением кишечника(проявление пурпуры Шенлейна–Геноха). Поэтому васкулиты у больнх с опухолями являются проявлением паранеопластического синдрома.

Проводимая при васкулитах терапия может обуславливать повышенный риск развития рака. Наиболее часто – это рак мочевых путей, лейкемия и рак кожи (не меланома). Известно неблагоприятное действие циклофосфамида ввиду его прямого карциногенного эффекта. Согласно датскому раковому регистру, лечение высокими дозами циклофосфамида при гранулематозе Вегенера увеличивает риск возникновения острого лейкоза, рака мочевого пузыря и рака кожи (не миеломы) после окончания курсовой терапии. Предпринимаются усилия по привлечению новых агентов с более узким механизмом действия в отличие от циклофосфамида, т.е. биологическую терапию. Назначение этанерцепта (Энбрел), хорошо известного ФНО-α блокатора, положительно оцененного в трайле WGET в дополнение к стандартной терапии при гранулематозе Вегенера, закончилось увеличением числа солидных опухолей в сравнении с плацебо за 5 –ти летний период наблюдения после окончания трайла. Среди опухолей было два случая слизистой аденокарциномы толстой кишки, по 1 - метастатической холангиокарцииномы, почечноклеточной карциномы, карциномы молочной железы и рецидивирующей липосаркомы. Этанацепт представляет собой растворимый гuбридный белок, способный блокировать фактор некроза опухоли (ФНО). В частности, при WGET была использована комбинация этанерцепта с циклофосфамидом . Возможно именно эта комбинация оказалась способной повысить риск рака по сравнению с наблюдаемым при использовании одного циклофосфамида.

Колоректальный рак не характерен для больных с системными васкулитами.
Рак может показаться причиной васкулита, чаще с наличием АНЦА- антител, в виде паранеопластического синдрома. В этих случаях отмечается недостаточный ответ на стандартную терапию , что должно заставить пересмотреть диагноз.
Проводимая при васкулитах цитостатическая и биологическая терапия может у отдельных больных оказаться причиной колоректального рака.

РЕДКИЕ СЛУЧАИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

ЮВЕНИЛЬНЫЙ ИДИОПАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ

Высокий процент детей и подростков с ювенильным идиопатическим артритом получает НПВС и предъявляет жалобы на хронические боли в животе (39%). Но только один больной имел скрытую потерю крови. Не найдено корреляции между факторами риска и лабораторными признаками вовлечения желудочно-кишечного тракта.

СКЛЕРОДЕРМИЯ

Системная склеродермия ассоциируется с повышенным риском рака, особенно легких, печени, системы крови и мочевого пузыря, хотя абсолютный риск относительно мал. Мужчины со склеродермией имеют повышенный риск к развитию рака по сравнению с женщинами. Склеродермия может оказаться паранеопластическим синдромом. Имеются одиночные сообщения появления склеродермии чаще в виде кожных проявлений (склеродактилии) вскоре после выявления колоректального рака.

ДЕРМАТОМИОЗИТ

Связь между дерматомиозитом/полимиозитом и новообразованиями широко известна. Среди предсказательных факторов возможного рака при дерматомиозите называют возраст старше 45 лет и мужской пол. Наиболее частой опухолью являются назофарингеальные карциномы. Интерстициальные болезни легких при дерматомиозите сопровождались низкой частотой рака. Пациенты старше 45 лет с недавно диагностированным полимиозитом должны обследоваться на скрытый рак.

СИНДРОМ ШЕГРЕНА

Мета-анализ показал, что у лиц с первичным синдромом Шегрена повышен риск рака в целом, неходжкинской лимфомы и рака щитовидной железы.

АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ

Аутоиммунный гепатит - это болезнь печени, которая может приводить к циррозу печени. Цирроз является хорошо известным фактором риска рака печени. Было обнаружено увеличение риска гепатобилиарного рака при аутоиммунном гепатите. Кроме того, был выявлен повышенный риск лимфом, но без четкой связи с применяемыми иммуными модуляторами. Риск гепатоцеллюлярной карциномы был представлен максимально, но ежегодная частота за наблюдаемый период укладывалась в постулируемые 1.5%, когда надзор за больным с циррозом был своевременным и достаточным.

Принципиальными факторами риска развития гепатоцеллюлярной карциномы при аутоиммунном гепатите были длительность цирроза более 10 лет, признаки портальной гипертензии, постепенное накопление хромосомальных повреждений и иммунносупрессивная терапия более 3 лет. Показано проведение ультрасонографии печени больным с циррозом каждые 6 месяцев.

АНТИФОФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ

Антифосфолипидный синдром (АФС) может развиться при наличии уже имеющегося рака. Давно известно, что тромбоз является частым осложнением у больных с раком и ответственно за одну из каждых семи смертей среди раковых больных. Получены доказательства как клинические, так и лабораторные , что повышенная свертывающая активность у раковых больных является причиной тромбозов и также играет роль в неоангиогенезе, феномене ответственном за рост опухоли. Наличие неоангиогенеза объясняет причину того, почему пациенты с тромбозами имеют хуже прогноз, чем больные с тем же видом рака без тромбоза. Многие исследования были направлены на выяснение причин активации коагуляции, но на некоторые вопросы ответа так и не получено. Тем не менее, имеются факты, что антифософолипидные антитела могут обнаруживаться в периферической крови больных с новообразованиями, особенно при лимфопролиферативных нарушениях и аденокарциноме легких. Появление антифосфолипидных антител у больных с раком представляется потенциальным механизмом развития гиперкоагуляции с рецидивирующими артериальными и венозными тромбозами. Иногда их наличие заканчивается развитием катастрофического антифосфолипидного синдрома у критически тяжелых больных с признаками полиорганной недостаточности.

МИАСТЕНИЯ ГРАВИС

Больные с миастенией имеют низкую частоту злокачественных заболеваний как причину смерти (8.8% против 27.2% в контроле, P< 0.001). Основное различие по сравнению с контролем было сделано для низкой частоты колоректального рака, пищевода, желудка, молочной железы. В качестве причины предполагают влияние лечения или иммунологических защитных механизмов.

Колоректальный рак редко выявляется при ювенильном артрите, миастении, аутоиммуном гепатите, синдроме Шегрена, антифосфолипидном сидроме.
Склеродермия и полимиозит могут оказаться проявлением паранеопластического синдрома при колоректальном раке.