Транспорт и метаболизм липопротеинов
Метаболизм липопротеинов (ЛП) обычно разделяют на два пути:
-
метаболизм экзогенных ЛП
-
метаболизм эндогенных ЛП
Метаболизм экзогенных липидов начинается с их всасывания в кишечнике и встраивания в хиломикроны, которые попадают в кровоток. Триглицериды (ТГЦ), содержащиеся в хиломикронах, модифицируются в мышечной и жировой ткани липопротеинлипазой (ЛПЛ), высвобождающей свободные жирные кислоты, которые впоследствии метаболизируются в этих тканях. В процессе этой модификации образуются остаточные хиломикроны, которые захватываются печенью.
Метаболизм эндогенных ЛП начинается с образования в печени ЛПОПН. ТГЦ, содержащиеся в ЛПОНП, метаболизируются в мышцах и жировой ткани липопротеинлипазой, высвобождающей свободные жирные кислоты, и образуются ЛППП. Они далее метаболизируются в ЛПНП, которые при участии LDLR поглощаются в первую очередь печенью.
Рис 1. Эндогенный и экзогенный пути метаболизма липопротеинов [4].
Обратный транспорт холестерина начинается с образования “незрелых” ЛПВП печенью и кишечником. “Незрелые” ЛПВП частицы поглощают холестерин и фосфолипиды, которые выводятся из клеток (процесс опосредован ABCA1), и формируются “зрелые” ЛПВП. Они могут захватывать дополнительный холестерин за счёт ABCG, SR-B1 и пассивной диффузии. Затем ЛПВП переносят холестерин в печень либо напрямую, взаимодействуя с печеночным SR-B1, либо опосредованно, перенося холестерин на ЛПОНП или ЛППП (процесс опосредован CETP). Транспорт холестерина из макрофагов в ЛПВП играет важную роль в защите от развития атеросклероза.
Рис 2. Метаболизм ЛПВП и обратный транспорт холестерина [4]
LCAT, lecithin-cholesterol acyltransferase; CETP, cholesteryl ester transfer protein; LDLR, low-density lipoprotein receptor; SR-BI, scavenger receptor class BI.
Метаболизм холестерина
Холестерин (ХС) – липидный компонент клеточных мембран и предшественник многих биологически активных молекул, таких как стероидные гормоны, витамин D, оксистеролы и желчные кислоты. Примерно 1/5 ХС человек получает с пищей, остальной ХС синтезируется в печени. Пищевой ХС и желчные кислоты всасываются через верхний и нижний отделы тонкой кишки соответственно (эти пути поглощения могут нарушаться ингибитором абсорбции ХС эзетимибом и секвестрантами желчных кислот). При печёночном синтезе фермент 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктаза (ГМГ-КоА редуктаза) катализирует ключевой этап синтеза ХС. Этот фермент ингибируется статинами.
Рис 3. Основные механизмы синтеза и LDLR-опосредованного захвата ХС-ЛПНП и мишени для лекарственных препаратов [3].
ЛПНП - самые богатые холестерином ЛП. Большая субъединица микросомального белка-переносчика триглицеридов (MTTP) собирает ТГЦ и эстерифицированный ХС в частицы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) с аполипопротеином B100 (апо В100) на их поверхности. В кровотоке эндоваскулярные липазы превращают частицы ЛПОНП в частицы ЛПНП. Примерно 40-60% всех ЛПНП поглощаются печенью через печеночные рецепторы ЛПНП с участием Апо В. Остальные ЛПНП поглощаются либо печенью или внепеченочными клетками через скавенджер-рецепторы. LDLR связывается с фрагментом апо B100 на частицах ЛПНП, и комплекс ЛПНП-LDLR подвергается эндоцитозу, который опосредуется адаптерным белком LDLRAP1.
Внутри клетки компоненты частиц ЛПНП подвергаются лизосомальной деградации, в то время как LDLR возвращается на клеточную поверхность. Внутриклеточный холестерин повышает экспрессию пробелка конвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9). Связывание PCSK9 с LDLR на поверхности гепатоцита способствует деградации LDLR и предотвращает его рециркуляцию через мембрану. Ингибиторы PCSK9 являются препаратами дополнительной терапии для лечения дислипидемий.
1) Feingold KR. Introduction to Lipids and Lipoproteins. [Updated 2021 Jan 19]. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK305896/
2) Plummer AM, Culbertson AT, Liao M. The ABCs of Sterol Transport. Annu Rev Physiol. 2021 Feb 10;83:153-181. doi: 10.1146/annurev-physiol-031620-094944
3) Defesche JC, Gidding SS, Harada-Shiba M, Hegele RA, Santos RD, Wierzbicki AS. Familial hypercholesterolaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Dec 7;3:17093. doi: 10.1038/nrdp.2017.93
4) Disorders of Lipoprotein Metabolism