Синдром Шегрена и болезнь Шегрена

Определение

Болезнь Шёгрена (БШ) – системное заболевание неизвестной этиологии, характерной чертой которого является хронический аутоиммунный и лимфопролиферативный  процесс в секретирующих эпителиальных железах с развитием паренхиматозного сиаладенита с ксеростомией и сухого кератоконъюнктивита с гиполакримией [1].

Синдром Шёгрена (СШ) – аналогичное болезни Шёгрена  поражение слюнных и слёзных желёз, развивающееся у 5-25% больных с системными заболеваниями соединительной ткани, чаще ревматоидным артритом, у 50-75% больных с хроническими аутоиммунными поражениями печени (хронический аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени) и реже при других аутоиммунных заболеваниях [1].

В 6% случаев у больных развивается MALT-лимфома [2].

Терминологический комментарий:

• Русскоязычный термин “болезнь Шегрена” соответствует англоязычному термину “первичный синдром Шегрена” (primary Sjogren syndrome)
• Русскоязычный термин “синдром Шегрена” как правило, соответствует англоязычному термину “вторичный синдром Шегрена” (secondary Sjogren syndrome)
• Англоязычный термин “Sjogren syndrome” (без уточнения primary/secondary) может обозначать совокупность как первичного, так и вторичного синдрома.

Клиническая картина 

1. Поражение секретирующих эпителиальных желёз (аутоиммунный эпителиит)

При синдром Шегрена часто поражаются первоначально (а иногда и исключительно) только слизистая глаз и/или ротовой полости.

• Поражение слюнных желез отмечается у всех больных по типу рецидивирующего паренхиматозного сиаладенита (чаще паротита), реже субмаксиллита в сочетании с сиалодохитом у четверти больных, или наблюдается постепенное увеличение околоушных/поднижнечелюстных слюнных желёз, крайне редко малых слюнных желёз слизистой полости рта. Снижение слюноотделения (ксеростомия) вызывает нарушение жевания, глотания, способствует развитию кандидоза ротовой полости и образованию конкрементов слюнных протоков. Кроме того, возможно снижение способности к восприятию запаха и вкуса.

Фото 1. Ксеростомия у пациента с синдромом Шегрена.

• Сухой коньюнктивит/кератоконъюнктивит различной степени тяжести.  Синдром сухого глаза проявляется как ощущение "песка" в глазах.  Снижение слёзовыделения по стимулированному тесту Ширмера < 5 мм/ за 5 минут, дистрофия эпителия конъюнктивы и роговицы I-III cтепени, нитчатый кератит, ксероз роговицы  присутствует  на различных стадиях заболевания. Язва с возможной перфорацией роговицы является серьезным осложнением текущего сухого кератоконъюнктивита. 
• Поражение слизистой оболочки ротовой полости и дыхательных путей:  хейлит, рецидивирующий афтозный/грибковый стоматит, сухой субатрофический/атрофический ринофаринголарингит являются основными проявлениями. Сухость дыхательных путей может приводить к развитию кашля.
• Возможно развитие сухости  кожи, вульвы и влагалища.  
• Возможно также развитие хронических заболеваний гепатобилиарной системы и панкреатита (ткань экзокринной части поджелудочной железы имеет сходство со слюнными железами).

2. Экстрагландулярные проявления

• Артралгии наблюдаются у 70% больных. У 33% больных встречается рецидивирующий неэрозивный артрит, преимущественно мелких суставов кистей (имеет ту же локазизацию, что и при ревматоидном артрите, но не приводит к формированию эрозий).

• Васкулит. Гипергаммаглобулинемическая пурпура, являющаяся клиническим признаком лимфоцитарного васкулита, и криоглобулинемическая пурпура, как проявление лейкоцитокластического (нейтрофильного, деструктивного) васкулита,  наблюдаются у трети больных. При втором типе васкулита нередко образуются язвы, преимущественно на голенях, реже на верхних конечностях и слизистой оболочке полости рта.

• Поражение периферической нервной системы:  сенсорная, сенсорно-моторная полинейропатия, множественная мононевропатия, мононеврит, радикулоневропатия, туннельная невропатия (редко) наблюдается у трети больных с длительным течением заболевания и генерализованным васкулитом.

• Интерстициальный нефрит, значительно реже наблюдается гломерулонефрит мезангиопролиферативного, мембранопролиферативного типа с развитием в некоторых случаях нефротического синдрома. Поражение почек может приводить к почечному тубулярному ацидозу, нарушению концентрационной способности, образованию конкрементов в почках.

• Возможно развитие В-клеточной лимфомы (чаще всего MALT-лимфомы) или макроглобулинемии Вальденстрема. Вероятность развития неходжкинских лимфом у таких пациентов в 40 раз выше, чем у здоровых людей.

Диагностические критерии

Отечественные критерии диагностики БШ (ФГБУ НИИР РАМН, 2001г) [1]

I. Сухой кератоконъюнктивит:

• снижение слезовыделения по тесту Ширмера  < 10мм за 5 минут

• окрашивание эпителия роговицы/конъюнктивы флюоресцеином (I-IIIст.)

• снижение времени разрыва прекорнеальной слёзной плёнки < 10 секунд

II. Паренхимотозный сиаладенит

• Сиалометрия стимулированная < 2,5 мл за 5 мин

• Сиалография - обнаружение полостей > 1 мм  

• Очагово-диффузная лимфогистиоцитарная инфильтрация в биоптатах малых  слюнных желез ( ≥ 2 фокусов* в 4 мм²)

III. Лабораторные признаки аутоиммунного заболевания

• Положительный РФ или

• Положительный АНФ или

• Наличие анти-SSA/Ro и (или) анти-SSB/La антиядерных антител

*Фокус - скопление не менее 50 лимфоидных клеток в 4мм2 поверхности слюнной железы. Средний фокус оценивается по 4 малым слюнным железам.

Диагноз БШ может быть поставлен при наличии первых двух  критериев (I, II) и не менее одного признака из III критерия, при исключении СКВ, ССД, РА и аутоиммунных гепатобилиарных заболеваний.

Диагноз СШ может быть поставлен при наличии чётко верифицированного аутоиммунного заболевания и одного из первых двух критериев.

Классификационные критерии болезни Шегрена (первичного синдрома Шегрена) ACR/EULAR 2016 [3]

Критерии	Баллы
Очаговый лимфоцитарный сиаладенит в биоптате малых слюнных желез ( ≥ 1 очага в 4 мм²) очагом считается воспалительный инфильтрат, содержащих по меньшей мере 50 клеток, присутствующих в 4 мм2 единицы поверхности железы.	3
Анти-SSA/Ro АТ	3
Оценка окрашивания тканей глаза ≥ 5 (или оценка ван Бийдервельда ≥ 4), по крайней мере на одном глазу	1
Тест Ширмера ≤ 5 мм/5 мин, по крайней мере на одном глазу	1
Нестимулированная общая скорость слюноотделения ≤ 0,1 мл/ми	1

Для постановки диагноза пациент должен соответствовать критериям включения, не иметь критериев исключения и набрать ≥ 4 баллов.

Критерии включения: по крайней мере один симптом сухости глаз и/или слизистых ротовой полости. Определяется как положительный ответ по крайней мере на один из следующих вопросов:

1) беспокоила ли у вас ежедневная сухость глаз в течение более чем 3-х месяцев?

2) есть ли у вас периодическое ощущение песка в глазах?

3) используете ли вы препараты искусственной слезы более 3 раз в день?

4) беспокоила ли у вас ежедневное ощущение сухости во рту более 3-х месяцев?

5) Часто ли вы пьете жидкости, чтобы облегчить проглатывание сухой пищи?

или подозрение на болезнь Шегрена по опроснику ESSDAI (по крайней мере, один раздел с положительным ответом)

Критерии исключения:

Предварительный диагноз любого из следующих состояний исключает диагноз БШ:

• Лучевая терапия области головы и шеи в анамнезе
• Острый инфекционный гепатит C (подтвержденный ПЦР)
• СПИД
• Саркоидоз
• Амилоидоз
• Реакциея трансплантат против хозяина (РТПХ)
• IgG4-связанное заболевание

Примечание: пациентов, которые обычно принимают антихолинергические препараты, следует обследовать на наличие признаков гипофункции слюнных желёз и сухости глаз после достаточного перерыва в приеме этих препаратов.

Международные критерии “вторичного синдрома Шегрена” (по российской номенклатуре – СШ) [4] 

Согласно пересмотренным в 2002 г критериям классификации, диагноз СШ может быть установлен у пациентов с другим доказанным системным заболеванием соединительной ткани, наличием симптомов сухости глаза и/или слизистых ротовой полости и положительным результаты двух из нижеперечисленных  исследований:

• положительный тест Ширмера или окраска роговицы бенгальским розовым, подтверждающие синдром сухого глаза

• выявление ≥ 1 очага при гистопатологическом исследовании малой слюнной железы или же подтверждение поражения слюнных железы по данным сцинтиграфии, сиалографии или нестимулированного теста слюноотделения.
  

Наличие анти-SSA/Ro и (или) анти-SSB/La антиядерных антител не может рассматриваться как маркер СШ.

Иммунологическая диагностика

• Ревматоидный и антинуклеарный фактор определяются у 95-100% больных БШ. Высокие цифры РФ характерны для больных, имеющих криоглобулинемический васкулит и морфологические признаки формирования MALT-ткани в слюнных/слёзных железах и легких. Наиболее характерным типом свечения АНФ является крапчатый, реже выявляется гомогенный и периферический тип, антицентромерный и крайне редко встречается NUMA тип свечения.

• Антитела к Ro/SS-A и La/SS-B ядерным антигенам  при использовании иммуноферментного метода выявляются у 85-100% больных. Одновременное обнаружение  Ro и La антител наиболее специфично для БШ, но наблюдается у 40-50% больных, в остальных случаях обнаруживаются только Ro и крайне редко только La антитела. Ro антитела часто выявляются у больных с различными вариантами СШ (РА, СКВ, ССД, ПБЦ, ХАГ), что затрудняет дифференциальную диагностику и требует дополнительных методов исследования. La антитела более специфичны для заболевания.

• Криоглобулины выявляются у трети больных БШ, и у 40% из них   определяется II тип криоглобулинемии (смешанная моноклональная криоглобулинемия). В отличие от больных с криоглобулинемическим васкулитом, ассоциированным с HCV инфекцией, у больных БШ отсутствует связь с вирусами гепатита В и С.

• Снижение С4 компонента комплемента является прогностически неблагоприятным признаком, влияющим на выживаемость больных при этом заболевании, и отражает активное течение криоглобулинемического васкулита, также как и является предиктором возможного развития лимфопролиферативного заболевания.

• Поликлональная гипергаммаглобулинемия, преимущественно за счёт увеличения IgG и IgA, реже IgM, встречается у 50-60% больных.  Моноклональные иммуноглобулины, чаще М класса, в сыворотке крови и их легкие цепи в моче (белок Бенс-Джонса) выявляются у 20% больных БШ. У 50-60% больных при обнаружении моноклональной секреции иммуноглобулинов удаётся диагностировать НХЛ.

Литература

1) Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Шегрена. Ассоциация ревматологов России.

2) SJÖGREN’S SYNDROME. Harrison's Manual of Medicine

3) C.H. Shiboski et al, 2016 ACR-EULAR Classification Criteria for primary Sjögren’s Syndrome: A Consensus and Data-Driven Methodology Involving Three International Patient Cohorts. Arthritis Rheumatol. 2017 Jan; 69(1): 35–45. doi: 10.1002/art.39859

4) A. Sebastian et al. Classification criteria for secondary Sjögren’s syndrome. Current state of knowledge. Reumatologia. 2019; 57(5): 277–280. doi: 10.5114/reum.2019.89520