Метаболические заболевания почек

Метаболические заболевания почек (метаболические нефропатии) — это группа патологий, вызванных нарушениями обмена веществ, которые приводят к повреждению почечной ткани, канальцев, интерстиция и сосудов

Болезнь Фабри     

Ген: GLA

Болезнь Фабри – это наследственная лизосомальная болезнь накопления, вызывается патогенными вариантами в гене GLA и характеризуется гетерогенными клиническими проявлениями, которые могут включать ангиокератомы, акропарестезии, нейропатические боли и болевые кризы, нарушение потоотделения (гипогидроз, ангидроз), развитие транзиторных ишемических атак и инсультов уже в молодом возрасте, гипертрофию левого желудочка, гипертрофическую кардиомиопатию, расширение корня аорты с формированием аневризмы, поражение почек (вплоть до развития почечной недостаточности), помутнение роговицы, катаракту, нарушения слуха. Первым признаком нефропатии при БФ является протеинурия, выявляющаяся чаще в подростковом и взрослом возрасте, реже — в первом десятилетии жизни. С возрастом протеинурия постепенно нарастает и может достигать нефротического уровня, хотя развернутый нефротический синдром обычно не развивается. Нередко отмечаются канальцевые нарушения. Протеинурия не сопровождается изменениями мочевого осадка. Позднее начинается постепенное снижение функции почек, которое приводит к развитию терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП 5 стадии). У пациентов с неклассической БФ возможно поражение почек, проявляющееся парапельвикальными кистами. При генетическом подтверждении диагноза болезни Фабри показано проведение пожизненной заместительной ферментной терапии.

Цистиноз  

Ген: CTNS

Цистиноз ─ это наследственная лизосомальная болезнь накопления, вызываемая патогенными вариантами гена CTNS и характеризующяяся накоплением цистина в лизосомах клеток различных органов и тканей. Выделяют четыре формы цистиноза: (1) нефропатическая инфантильная форма, (2) нефропатическая ювенильная (поздняя, подростковая) форма, (3) ненефропатическая форма взрослых (доброкачественный ненефропатический цистиноз, цистиноз с поражением глаз). Инфантильная нефропатическая форма цистиноза характеризуется тяжелым течением. Первые симптомы цистиноза проявляются в виде синдрома де Тони–Дебре–Фанкони в возрасте 6–12 мес жизни. В клинической картине у детей отмечаются полидипсия, полиурия, часто бывают рвота, хронический запор, уменьшаются прибавки в весе и росте, развиваются рахитические деформации. Лабораторные изменения включают протеинурию за счёт потери низкомолекулярных белков, глюкозурию, массивную аминоацидурию, гипофосфатемию, гипокалиемию, гипонатриемию, гиперхлоремический метаболический ацидоз. При отсутствии патогенетической терапии происходит развитие терминальной хронической почечной недостаточности в детском возрасте. При ювенильной форме тяжелое поражение почек отмечается позднее (в подростковом возрасте). В подростковом и старшем возрасте у пациентов с цистинозом развиваются различные внепочечные проявления. Заболевание характеризуется мультисистемностью, без применения патогенетической терапии поражаются почки, роговица, конъюнктива, сетчатка, эндокринная система, включая щитовидную, поджелудочную, половые железы, мышцы, лёгкие, сердце, желудочно-кишечный тракт, печень, селезёнка, костный мозг, лимфатические узлы, центральная нервная система. При взрослой форме поражение почек и других внутренних органов отсутствует, она характеризуется светобоязнью, вызванной отложением кристаллов цистина в роговице. При молекулярно-генетическом подтверждении диагноза возможно проведение патогенетической терапии цистеамином, который позволяет замедлить прогрессирование патологического процесса.

Наследственный амилоидоз   

Гены: APOA1, B2M, FGA, GSN, LYZ, MEFV, NLRP3, SAA1, TTR

Наследственный амилоидоз представляют собой клинически и генетически гетерогенную группу полиорганных наследственных заболеваний, характеризующихся отложением нерастворимых белковых фибрилл во внеклеточном матриксе. Одним из проявлений амилоидоза является поражение почек, вплоть до развития терминальной почечной недостаточности. Выделяют несколько типов заболевания.

Наследственный амилоидоз 1 типа (транстиретиновый амилоидоз) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене TTR. У пациентов обычно наблюдаются полинейропатия, синдром запястного канала, вегетативные расстройства, кардиомиопатия и желудочно-кишечные расстройства, иногда сопровождающиеся помутнением стекловидного тела и почечной недостаточностью. На поздних стадиях заболевания в клинической картине доминирует тяжелая диарея с нарушением всасывания, кахексия, тяжелая нейропатия, нарушения сердечной деятельности и выраженная ортостатическая гипотония.

Наследственный амилоидоз 2 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене FGA и является наиболее распространенной формой наследственного почечного амилоидоза. Почки являются основным поражаемым органом. Клиническая картина включает протеинурию и артериальную гипертензию. К другим, менее часто поражаемым органам относятся печень, сердце, вегетативная нервная система и, редко, периферическая нервная система. Также часто наблюдается выраженная семейная предрасположенность к ишемической болезни сердца и сосудистым заболеваниям.

Наследственный амилоидоз 3 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене APOA1 и характеризуется широким спектром клинических проявлений, включающим амилоидную нейропатию, нефропатию, кардиомиопатию и поражение печени. Отложение амилоида также может происходить в коже, гортани (приводит к охриплости голоса) и яичках (приводит к бесплодию).

Наследственный амилоидоз 4 типа (амилоидоз финского типа) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене GSN и характеризуется уникальным сочетанием признаков, включающим решетчатую дистрофию роговицы, нейропатию черепно-мозговых нервов, бульбарные симптомы и кожные изменения. Симптомы обычно появляются к 40 годам, при этом первым признаком обычно является решетчатая дистрофия роговицы, затем следуют полинейропатия, паралич лицевого нерва и дряблость кожи. У некоторых пациентов может развиться периферическая нейропатия и почечная недостаточность.

Наследственный амилоидоз 5 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене LYZ. Это редкий вид амилоидоза, который может поражать внутренние органы, при этом наблюдается тяжелое поражение почек и печени. Преобладающим проявлением является почечная недостаточность различной степени тяжести. Другим тяжелым проявлением может быть массивное печеночное кровотечение. Поражения кожи встречаются редко.

Наследственный амилоидоз 6 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене B2M, кодирующем бета-2-микроглобулин, и характеризующийся появлением желудочно-кишечных и сердечных симптомов у молодых взрослых. Также могут наблюдаться неврологические нарушения, синдром сухости слизистых и синдром запястного канала.

Семейная средиземноморская лихорадка (наследственный семейный амилоидоз) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена MEFV. Заболевание проявляется периодически возникающими немотивированными приступами лихорадки и сопровождается сильными болями в животе и/или грудной клетке (развитие серозитов) и другой симптоматикой, в сочетании со значительным повышением уровня острофазовых маркеров в течение 12 - 72 часов. Частым осложнением является развитие AA-амилоидоза с поражением почек. Наиболее часто заболевание встречается среди четырех этносов: евреи-сефарды, арабы, турки, армяне. Реже заболевание может встречаться и у представителей других этносов.

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (криопиринопатии) – это наследственные моногенные аутовоспалительные синдромы, вызываемые патогенными вариантами в гене NLRP3, кодирующем криопирин, и характеризующиеся хроническим рецидивирующим течением, лихорадкой, кожными высыпаниями по типу крапивницы, офтальмологической патологией (конъюнктивит, увеит), широким спектром поражения суставов (от артралгий до персистирующего артрита), вовлечением центральной и периферической нервной системы, в некоторых случаях - развитием нейросенсорной тугоухости, амилоидоза и почечной недостаточности. Существует три формы криопиринопатий, которые представляют собой различные по степени тяжести клинические варианты одного заболевания: 1) семейный холодовой аутовоспалительный синдром / семейная холодовая крапивница (FCAS/FCU); 2) синдром Макл–Уэлса (MWS); 3) хронический младенческий нервно-кожно-суставной синдром / младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (CINCA/NOMID). FCAS – легкая форма с благоприятным прогнозом, MWS протекает тяжелее с возможностью развития необратимых изменений в некоторых органах (тугоухость, амилоидоз), а CINCA/NOMID – наиболее тяжелый вариант, при котором устойчивое воспаление быстро приводит к необратимым изменениям в большинстве органов и систем организма.

АА-амилоидоз как правило является вторичным и развивающийся в результате гиперсекреции печенью белка острой фазы SAA1 при хронических воспалительных заболеваниях (ревматоидный артрит, хронические инфекции, аутовоспалительные заболевания и др). Основной фактор риск развития АА-амилоидоза – неадекватный контроль воспаления, который не обеспечивает нормализацию концентрации SAA. Особенность АА-амилоидоза – преимущественное поражение почек, которое не сопровождается кардиомиопатией и/или периферической и вегетативной полинейропатией. В настоящее время описаны редкие формы наследственного AA-амилоидоза, вызванного патогенными вариантами в гене SAA1.

Другие метаболические заболевания почек

Гены: ATP7B, CASR, FAH, GALT, ALG1

Болезнь Вильсона-Коновалова (БВК) представляет собой наследственное заболевание, вызываемое аберрациями в гене ATP7B (кодирует медь-переносящую АТФ-азу), которые приводят к избыточному накоплению ионов меди в паренхиме печени, головного мозга и других органов. Основной патогенетический механизм заболевания - чрезмерное поглощение меди из тонкой кишки и снижение выведения меди печенью. Основными клиническими проявлениями БВК являются поражение печени (желтуха, гепатит-подобные кризы, хроническая болезнь печени, фульминантный гепатит), а также неврологические проявления (различные виды гиперкинезов, атаксия, дистония) и психические нарушения (депрессия, личностные изменения). Характерны отложение меди по периферии роговицы (кольца Кайзера-Флейшера). У молодых женщин может наблюдаться позднее начало менструаций, аменорея, выкидыши, бесплодие. Поражение почек в ряду внепеченочных проявлений болезни Вильсона-Коновалова встречается редко, но может определять клиническую картину и затруднять своевременную диагностику болезни. Оно может проявляться как проксимальная канальцевая дисфункция (урикозурия, глюкозурия, аминоацидурия, протеинурия, почечный тубулярный ацидоз) может развиваться острая почечная недостаточность. В редких случаях болезнь Вильсона-Коновалова может дебютировать с клинических симптомов поражения почек при латентно протекающем поражении печени.

Аутосомно-доминантная гипокальцемия 1 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена CASR и ассоциировано с низкими или нормальными концентрациями паратиреоидного гормона в сыворотке крови. Приблизительно у 50% пациентов наблюдается легкая или бессимптомная гипокальцемия; около 50% страдают парестезией, карпопедальным спазмом и судорогами; около 10% имеют гиперкальциурию с нефрокальцинозом или камнями в почках; и более чем у 35% наблюдается кальцификация базальных ганглиев.

Наследственная тирозинемия I типа (НТ1, гепаторенальная тирозинемия, дефицит фумарилацетоацетазы, дефицит фумарилацетоацетатгидролазы) — это наследственное метаболическое заболевание из группы нарушения метаболизма аминокислот, вызванное патогенными вариантами в гене FAH, при котором нарушается конечный этап физиологической деградации аминокислоты тирозин, и распад тирозина осуществляется по альтернативному патологическому пути с образованием высокотоксичных и канцерогенных метаболитов. Острая форма наследственной НТ1 (НТ1А) дебютирует в первые 2-3 месяца жизни и характеризуется главным образом тяжелой печеночной недостаточностью, гепатоспленомегалией, коагулопатией и гипогликемией, приводящими к смерти в первые месяцы жизни. Хроническая форма (НТ1В) развивается после 1 года, чаще в 3-4 года, она менее агрессивна, но заболевание неуклонно прогрессирует и может сопровождаться приступами острой метаболической декомпенсации.   При этой форме наблюдается поражения печени, почечная канальциевая дисфункция, рахитоподобные изменения скелета, обусловленные гипофосфатемией и гиперфосфатурией, кардиомиопатия, неврологические кризы (болезненные парестезии, артериальная гипертония, тахикардия, паралитическая непроходимость кишечника, иногда прогрессирующие параличи), гипогликемия. НТ1В характеризуется постепенными патологическими изменениями печени, приводящими к циррозу и развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Цирроз в конечном итоге развивается  практически у всех пациентов с HT1. Гепатоцеллюлярная карцинома развивается у 15-37% пациентов с HT1, при этом она развивается в более раннем возрасте, чем при других наследственных болезнях обмена (часто до 5 лет).

Галактоземия I типа («классическая галактоземия») ─ это наследственное метаболическое заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене GALT. Заболевание проявляется в неонатальном периоде. Клинические призна­ки заболевания появляются спустя несколько часов или дней после начала кормления ребенка молоком или мо­лочной смесью, содержащей галактозу. Характерны срыгивания, диарея, плохая прибавка массы тела и другие симптомы, свидетельствующие о гипогликемии, имею­щей в дальнейшем стойкий характер. Отмечают желтуху, увеличение размеров печени, появления темного цвета мочи и периодически возникающей ахолии стула. Одно­временно с поражением печени выявляют изменения ор­гана зрения (формирование катаракты), ЦНС (признаки внутричерепной гипертензии) и почек (преимуществен­но канальцевая недостаточность с развитием гиперхлоремического ацидоза, альбуминурии, аминоацидурии, галактозурии). Наиболее тяжелым проявлением галактоземии I типа у новорожденных является сепсис, который имеет фатальное течение и чаще всего обусловлен грамотрицательными микроорганизмами, в 90% случаев - Escherichia coli.  Как осложнения сепсиса, возможно развитие менингита, остеомиелита.

Врожденное нарушение гликозилирования, тип Ik – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене ALG1 и характеризуется преимущественно неврологическими нарушениями. У некоторых пациентов наблюдается поражение печени, проявляющееся гепатомегалией, отеками, асцитом, холестатической желтухой, портальной гипертензией и синдромом Бадда-Киари. У одного из пациентов отмечались гипоальбуминемия, протеинурия и микроскопическая гематурия, а биопсия почки, проведенная из-за прогрессирующей почечной дисфункции, выявила врожденный нефротический синдром.