Гликозилированный ферритин, диагностика синдрома макрофагальной активации

Гемофагоцитарный синдром (ГФС), известный также как синдром макрофагальной активации (СМА) или гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – тяжёлый, зачастую жизнеугрожающий гипервоспалительный синдром, которая проявляется устойчивой лихорадкой, цитопенией и нарастающей полиорганной недостаточностью. В связи с редкой встречаемостью и сложностью диагностики синдром часто остается нераспознанным. 

Первичный ГФС – аутосомно-рецессивное заболевание, которое обусловлено наличием патогенных вариантов генов PRF1, UNC13D, Munc1-2, STX11 или STXBP2 и обычно развивается у детей раннего возраста.

Вторичный ГФС (ВГФС) может возникнуть в любом возрасте. Наиболее частыми причинами ВГФС являются злокачественные опухоли и инфекционные процессы (инфицирование вирусом Эпштейна–Барр (EBV), лейшманиозом и проч.), а также ревматические заболевания (болезнь Стилла и др.). Приблизительно у 20% больных причина остается невыясненной. При гемобластозах частота выявления ВГФС достигает 2,8%, у больных острым миелоидным лейкозом, получающих индукционную терапию – 9%.

Патофизиология ГФС: под действием пускового фактора происходит избыточная активация цитотоксических лимфоцитов, натуральных киллеров и макрофагов с последующим развитием лавинообразной гиперцитокинемии и тяжелого тканевого повреждения с исходом в функциональную недостаточность пораженных тканей. ГФС проявляется лихорадкой, увеличением печени и селезенки, развитием полиорганной недостаточности, цитопении и вторичных инфекций. Клинические проявления ГФС неспецифичны. Одним из критериев диагностики является уровень гликозилированного ферритина.

Ферритин – белковый комплекс, выполняющий роль основного внутриклеточного депо железа, представлен в организме несколькими изоформами. Одна из них — гликозилированная, относительно бедная железом, уровень которой медленно повышается при перегрузке железом. Другая изоформа, негликозилированная, способна повышаться в десятки и даже тысячи раз за считанные часы и отражает острую реакцию организма.

Активация макрофагов при ГФС сопровождается изменением их фенотипа с появлению способности к фагоцитозу эритроцитов. Неконтролируемый гемофагоцитоз приводит к появлению в кровотоке «макрофагального» негликозилированного ферритина. Он лишен остатков сиаловых кислот, в отличие от нормального ферритина, синтезируемого печенью. Негликозилированный ферритин значительно увеличивает общее содержание ферритина в крови. Этот механизм приводит к гиперферритинемическому синдрому.

У здоровых людей от 50 до 80 % сывороточного ферритина гликозилировано. Снижение процента гликозилирования ферритина может наблюдаться при воспалительных заболеваниях, злокачественных новообразованиях, инфекциях или заболеваниях печени, но редко составляет менее 20%. Процент гликозилированного ферритина ниже 20% был описан у взрослых пациентов с болезнью Стилла и гемофагоцитарным синдромом (ГФС).

Болезнь Стилла взрослых представляет собой редкое мультисистемное аутовоспалительное заболевание (особую форму серонегативного ревматоидного артрита), которое характеризуется ежедневными резкими подъемами температуры тела выше 39°C, артралгиями или артритом, быстро исчезающей кожной сыпью, лейкоцитозом с преобладанием нейтрофилов. Считается, что его развитие связано с дисрегуляцией врожденного иммунитета, приводящей к активации NLRP3-инфламмасомы. Гликозилированный ферритин был включен в диагностические критерии болезни Стилла у взрослых, предложенные B. Fautrel [5-6]. Пороговое значение менее 20% имеет чувствительность и специфичность 72 и 69% соответственно и 35 и 94% в сочетании с уровнем общего ферритина, превышающим норму более чем в 5 раз. Существуют данные о целесообразности изменения диагностического порога гликозилированного ферритина до <16% [8].

Гликозилированный ферритин может быть полезен с дифференциальной диагностике ВГФС и сепсиса. При ВГФС частота спленомегалии, уровень триглицеридов, ферритина, АлАТ и АсАТ статистически значимо выше, а %ГФ, содержание фибриногена, количество лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов ниже, чем при сепсисе. Наиболее значимые отличия были отмечены для уровней общего ферритина сыворотки и его фракций. Поскольку диагноз и дифференциальный диагноз ВГФС и сепсиса требуют учета всего комплекса клинических и лабораторных признаков, ни один из описанных показателей нельзя использовать отдельно от других [2].

Также было отмечено, что при подозрении на гемофагоцитарный синдром целесообразно сочетать исследование IL-18 и определение уровня гликирования ферритина.