Обследование пациентов с установленным диагнозом целиакия

Российские рекомендации по диспансерному наблюдению при установленном диагнозе целиакия [1].

С учетом высокой чувствительности и специфичности современной серологической диагностики, а также доказанной корреляции уровня антител со степенью энтеропатии, ведущее значение в процессе наблюдения за пациентами с установленным диагнозом играет динамическое определение уровня специфических антител к тканевой трансглутаминазе.

Рекомендуется: исследование уровня anti-tTG IgA (anti-tTG IgG при подтвержденном дефиците общего уровня IgA) в течение первого года после установления диагноза дважды - через 6 и 12 месяцев

Рекомендуется: ежегодное исследование уровня anti-tTG IgA (anti-tTG IgG при подтвержденном дефиците общего уровня IgA) после нормализации уровня антител с целью объективного контроля за соблюдением безглютеновой диеты (БГД).

Рекомендуется: воздержаться от проведения контрольных эндоскопических исследований с забором биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки при нормализации уровня антител к тканевой трансглутаминазе в течение года после установления диагноза и четкой положительной клинической динамике (исчезновение кишечных и внекишечных проявлений целиакии, нормализация параметров физического развития)

Рекомендуется проведение контрольного эндоскопического исследования в случае стойкого сохранения повышенного уровня антител к тканевой трансглутаминазе и эндомизию или персистенции симптоматики, несмотря на проводимую диетотерапию.

Рекомендуется на каждом этапе диспансерного наблюдения проводить комплекс клинико-лабораторных исследований, включая:

• Клинический осмотр и антропометрию

• Клинический анализ крови

• Биохимический анализ крови (общий белок, печеночные пробы, ГГТ, щелочная фосфатаза, глюкоза, кальций общий и ионизированный, фосфор, железо, ферритин, уровень витамина D (25ОНD), холестерин, триглицериды)

• Исследование гормонов тиреоидного профиля (ТТГ, свободный Т4, антитела к тиреопероксидазе, антитела к тиреоглобулину)

• Копрограмму

• УЗИ органов пищеварения и щитовидной железы

• УЗИ органов малого таза у девочек старше 12 лет

• Денситометрию поясничного отдела позвоночника ( 1 раз в 2 года)

• Консультацию специалистов (эндокринолога, стоматолога, остеолога, психолога и пр.) по показаниям

Рекомендуется: проведение генетического исследования (гены HLA-DQ2, HLA-DQ8) родственникам первой линии родства больного целиакией (сибсы, родители - дети).

Комментарии: в случае выявлении аллелей предрасположенности к целиакии у родственников рекомендовано проведение серологического исследования, а в случае выявления повышенного уровня специфических антител - выполнение комплексного обследования.

Противорецидивное лечение: строгая пожизненная безглютеновая диета является залогом нормализации строения и функций тонкой кишки, устранения обменных нарушений, обеспечения нормальных темпов физического, психического и полового развития ребенка. Дополнительное медикаментозное лечение проводится по индивидуальным показаниям.

Профилактические прививки: проводятся в период ремиссии. Подчеркивается необходимость противопневмококковой вакцинации в связи с повышенным риском пневмококковых инфекций.

Международные рекомендации по мониторингу состояния взрослых пациентов с установленным диагнозом целиакия (2024 г.) [2].

Анализы крови

1) Роль серологических тестов в оценке соблюдения безглютеновой диеты (БГД).

Рекомендовано рутинное серологическое тестироваие на АТ к трансглутаминазе-2 класса IgA (TGA-IgA) у пациентов с целиакией, находящихся на БГД (при отсутсвии селективного дефицита IgA). Положительные результаты предполагает нарушение БГД или контаминацию пищи глютеном. Отрицательные результаты не могут подтвердить строгое соблюдение диеты или отсутствие воздействия глютена.

Титр специфических антител обычно снижается в течение нескольких месяцев после введения безглютеновой диеты и нормализуется примерно через год у большинства пациентов. Антитела к эндомизию (EMA-IgA) и к деамидированным пептидам глиадина (DGP-IgA), в целом, ведут себя так же, как и TGA-IgA с той разницей, что у DGP-IgA ниже чувствительность, у EMA-IgA выше специфичность.

При селективном дефиците IgA производится мониторинг TGA-IgG, их уровень также снижается, но у 80% пациентов не достигает нормальных значений, несмотря на длительную строгую БГД.

2) Роль серологических тестов в прогнозировании атрофии слизистой оболочки кишки.

Не рекомендуется использовать нормализацию серологических показателей (TGA-IgA) в качестве маркера восстановления слизистой оболочки кишки при длительной БГД из-за низкой чувствительности в плане выявления стойкой атрофии ворсинок.

Биопсия слизистой кишки является единственным точным способом оценить степень атрофии ворсинок тонкой кишки, однако требуются также неинвазивные маркеры, которые хорошо коррелировали бы с эти процессом. TGA-IgA и EMA-IgA продемонстрировали низкую чувствительность и не могут использоваться для этого (у TGA-IgA специфичность 83%, чувствительность – 50%; у EMA-IgA специфичность 91%, чувствительность – 45%). У DGP-IgA по предварительным данным показатели в плане выявления стойкой атрофии ворсинок кишки лучше: чувствительность 87%, специфичность 89%, однако требуются дополнительные исследования.

3) Мониторинг клинического и биохимического анализов крови.

Рекомендуется использовать клинический анализ крови, определение содержание железа, фолиевой кислоты и других микроэлементов для оценки мальабсорбции и нутритивного статуса у пациентов с целиакией на БГД.

Анемия обычно проходит через год после начала безглютеновой диеты, даже без терапии препаратами железа, но не у всех пациентов. Необходимо мониторировать уровень гемоглобина и ферритина и назначать препараты железа, если анемия не проходит только на БГД.

Существуют противоречивые данные о повышении уровня триглицеридов, повышенном риске жировой дистрофии печени и повышенном риске сердечно-сосудистых осложнений у пациентов на БГД, требуются дальнейшие исследования. Рекомендуется мониторинг уровня глюкозы, липидограммы и печеночных ферментов в соответствии с возрастом и факторами риска, как и в общей популяции

Не выявлено чёткой взаимосвязи между уровнем витамина D и плотностью костной ткани у больных целиакией, даже если на момент постановки диагноза был дефицит витамина D. В случае исходного дефицита витамина D рекомендован его мониторинг.

В одном из исследований на группе пациентов, несколько лет находящихся на БГД, было показано снижение уровня фолатов, витаминов B6, B12, повышение уровня гомоцистеина.

Показано положительное влияние строгой БГД у детей и взрослых с сахарным диабетом 1-го типа на контроль гликемии.

Оценка соблюдения и качества безглютеновой диеты

4-7) Рекомендуется использовать опрос пациента о питании и дневники питания для оценки соблюдения БГД и качества питания. Пациент с целиакией должен наблюдаться диетологом / нутрициологом. Также рекомендовано использовать стандартизированные опросники.

8-9) Рекомендуется обнаружение иммуногенных пептидов глютена в моче и кале при отсутствии улучшения симптоматики заболевания на фоне БГД и подозрении на потребление глютен-содержащих продуктов.

В анализе мочи иммуногенные пептиды глютена могут быть выявлены в течении 12–24 ч после употребления, в стуле – в течении 1–7 дней. 50 мг потребленного глютена может быть выявлено у 15–50% пациентов. При неограниченном потреблении (>5 г) – у 97-100% пациентов.

10) Рекомендуется обращать внимание пациента, что приверженность БГД улучшает качество жизни, а не только клинические параметры. Тем не менее, клиницисты должны знать, что чрезмерная бдительность при БГД может снизить качество жизни, и это также необходимо отслеживать.

Эндоскопия и биопсия

11) Не рекомендуется «рутинное» проведение повторной (контрольной) биопсии у пациентов с целиакией на БГД для оценки состояния заболевания.

Пациентам при отсутствии симптомов на фоне БГД и каких-либо других настораживающих признаков повторную биопсию проводить не обязательно.

12) Если повторная (контрольная) биопсия все же проводится, рекомендуется ее проведение через 12-24 месяцев после начала БГД за исключением тяжелых клинических случаев, когда нужна более ранняя биопсия.

13) Рекомендуется брать 4 биоптата слизистой из дистального отдела двенадцатиперстной кишки и 2 биоптата из луковицы двенадцатиперстной кишки при контрольной эндоскопии для оценки заживления слизистой оболочки у пациентов с целиакией на фоне БГД.

Показания к выполнению контрольной биопсии при установленном диагнозе целиакия у пациентов, строго придерживающихся БГД:

• Сохраняющиеся симптомы заболевания

• Появление новых настораживающих симптомов и/или изменений в клиническом анализе крови

• Сохраняющаяся позитивная серология (АТ к тканевой транслглутаминазе-2)

• Выбор или предпочтение пациента

Иммунологический анализ образцов биопсии двенадцатиперстной кишки при рефрактерной целиакии

Целиакия считается рефрактерной, если сохраняются симптомы и атрофия ворсинок по крайней мере в течении 6 месяцев, несмотря на строгую БГД и при отсутствии других объективных причин. Рефрактерная целиакия может быть классифицирована на тип I и тип II на основании количества аберрантных интраэпителиальных лимфоцитов (ИЭЛ) и клональной перестройки T-клеточного рецептора. Аберрантные ИЭЛ (поверхностный CD3− при внутриклеточном CD3+, поверхностный CD8−) могут быть выявлены при иммуногистохимии (ИГХ) или при проточной цитометрии (последий метод считается более точным). При рефрактерной целиакии II типа аберрантные ИЭЛ составляют ≥20% при проточной цитометрии и ≥50% при ИГХ. Рефрактерная целиакия II типа расценивается как лимфома низкой степени злокачественности.

14) Рекомендуется определение клональности TCR для определения подтипа рефрактерной целиакии. Если иммунофенотипирование малых интестинальных ИЭЛ при помощи проточной цитометрии недоступно, рекомендуется комбинированная оценка клональности TCR и ИГХ слизистой двенадцатиперстной кишки.

Чувствительность ИГХ для постановки диагноза рефрактерной целиакии II типа составляет 62–100%, специфичность 70–100%. Чувствительность анализа клональности TCR при помощи ПЦР составляет 53%-100%, специфичность – 0–100%

Предварительные исследования показали, что пациенты с клональностью TCR (рефрактерная целиакия II типа), у которых малые интестинальные ИЭЛ характеризуются как CD8− и TCRαβ−, более склонны к развитию энтеропатия-ассоциированной Т-клеточной лимфомы, что может быть использовано как прогностический маркер.

15) Рекомендуется использовать проточную цитометрию для иммунофенотипирования малых интестинальных ИЭЛ в качестве стандарта диагностики подтипов рефрактерной целиакии.

Чувствительность метода в большинстве исследований составила 100%. Панель должна включать как минимум поверхностный CD3, цитоплазматические CD3, CD7, CD103, CD45, а также другие маркеры – CD4, CD8 и TCR.

16) Рекомендуется использовать капсульную эндоскопию и/или аппаратную энтероскопию (device-assisted enteroscopy) для мониторинга целиакии при подозрении на осложнения и резистентную целиакию.

Другие методы обследования

17) Не рекомендуется использовать дыхательные тест с D-ксилозой и определение выведения маннитола с мочой для оценки кишечной абсорбции у пациентов с целиакией.  

Недостаточно данных о чувствительности и специфичности этих тестов у больных с целиакией.

Оценка минеральной плотности костей.

Одним из наиболее частых внекишечных проявлений целиакии является остеопения и остеопороз, повышающие риск переломов. Частота остеопороза при целиакии варьирует в пределах 1.7% – 42%. Частота переломов выше на 60–100%, чем в общей популяции. На фоне длительной БГД минеральная плотность костей повышается, риск переломов снижается. Эксперты не пришли к единому мнению, когда и как надо оценивать состояние костной ткани у больных целиакией. Наиболее целесообразной представляется оценка при выявлении заболевания, дальнейшее обследование зависит от исходных показателей и факторов риска. Рекомендуется использование денситометрии, а также сывороточных маркеров: ионизированного кальция, витамина D, костно-специфической щелочной фосфатазы, парат-гормона, маркеров резорбции костной ткани (бета-CrossLaps, С-концевые телопептиды коллагена I типа).

Другие статьи по теме:

Целиакия: история изучения, эпидемиология, патоморфология, клиническая картина

Серологическая и молекулярно-генетическая диагностика целиакии

Критерии и алгоритмы диагностики целиакии ESPGHAN 2020 г.

Диагностика целиакии у взрослых

Диагностика целиакии у детей и взрослых без боли