Рекомендации по диагностике целиакии у детей Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ESPGHAN) 2020 г.

В 2012 г. были опубликованы рекомендации по диагностике целиакии Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ESPGHAN), в которых впервые была предложена неинвазивная диагностика целиакии без биопсии для ряда пациентов, соответствующих четким критериям. В 2020 г. опубликованы обновленные пересмотренные рекомендации ESPGHAN. Целью данной статьи является сравнительный анализ рекомендаций 2012 г. и 2020 г. и перевод на русский язык основных положений, а также алгоритмов диагностики целиакии ESPGHAN 2020 г.

Рекомендации ESPGHAN 2020 г.: что нового?

1) В качестве скрининга на целиакию рекомендовано определение антител класса IgA к тканевой трансглутаминазе-2 (TGA-IgA) и общих антител класса IgA. Данная комбинация показала максимальную эффективность.

2) Диагностика целиакии без биопсии подтвердила свою надежность у детей с высокой концентрацией антител класса IgA к трансглутаминазе-2 (≥10 х ВГН) при выявлении антител к эндомизию (EMA-IgA) во втором образце сыворотки в качестве подтверждающего теста.

3) Детям с низким титром антител класса IgA к трансглутаминазе 2 (<10 х ВГН) следует выполнять биопсию слизистой тонкой кишки, чтобы снизить риск ложно-положительного диагноза целиакии. При выполнении биопсии должно быть взято как минимум 4 образца ткани из дистальной части двенадцатиперстной кишки и 1 образец и луковицы двенадцатиперстной кишки.

4) HLA-типирование (выявление аллелей HLA-DQ2/DQ8) и наличие симптомов больше не являются обязательными критериями для постановки серологического диагноза целиакии без биопсии.

Сравнительный анализ рекомендаций по диагностике целиакии ESPGHAN 2012 г. и 2020 г [2].

	ESPGHAN 2012	ESPGHAN 2020
Диагностика без биопсии	Алгоритм применим к детям с наличием симптомов при соблюдении тройных критериев: TGA-IgA ≥ 10 x ВГН* (при отсутствии дефицита IgA); положительный тест на IgA к эндомизию во втором образце сыворотки позитивность по гаплотипу HLA-DQ2/DQ8	Алгоритм применим к детям как при наличии симптомов, так и при их отсутствии (дети из группы высокого риска), соответствующих следующим критериям: TGA-IgA ≥ 10 x ВГН (при отсутствии дефицита IgA); положительный тест на IgA к эндомизию во втором образце сыворотки
Диагностика с биопсией	Алгоритм применим ко всем другим детям с подозрением на целиакию: Дети с наличием симптомов и уровнем TGA-IgA < 10 x ВГН; Все дети с наличием симптомов и положительным тестом на TGA-IgA, независимо от титра АТ При отрицательном результате теста на HLA-DQ2/DQ8 у детей с наличием симптомов и уровнем TGA-IgA ≥ 10 x ВГН	Алгоритм применим ко всем другим детям с подозрением на целиакию: TGA-IgA < 10 x ВГН (при наличии или отсутствии симптомов);  Если симптомы отсутствуют, а TGA-IgA ≥ 10 x ВГН был выявлен случайно при скрининге по поводу других заболеваний

*TGA-IgA – IgA к тканевой трансглутаминазе; **ВГН – верхняя граница нормы

Рекомендации ESPGHAN 2020 г. (вопросы и ответы)

Рекомендации ESPGHAN 2020 г. [1] строятся как серия вопросов и ответов. Ниже приведены вопросы и ответы на них экспертов (statement + recommendation).

Вопрос 1. Есть ли разница в распространенности целиакии среди детей с такими симптомами как запоры, боли в животе, синдром раздраженного кишечника (СРК), диспепсиея, мальабсорбциея, железодефицитная анемия, афтозный стоматит по сравнению с общей популяцией?

Ответ: Рекомендовано проводить тестирование на целиакию у детей и взрослых со следующими симптомами:

Гастроинтестинальные симптомы

• Хроническая или интермиттирующая диарея*

• Хронические запоры, не отвечающие на обычную терапию

• Хронические боли в животе

• Вздутие живота*

• Повторная тошнота или рвота

Внекишечные симптомы

• Снижение веса/похудание, отставание в физическом развитии*, задержка роста/низкий рост*

• Задержка полового созревания, аменорея

• Раздражительность, хроническая усталость

• Нейропатия

• Артрит/артралгия

• Хроническая железодефицитная анемия

• Снижение минерализации костей (остеопения/остеопороз), повторные переломы

• Рецидивирующий афтозный стоматит

• Герпетиформный дерматит

• Дефекты зубной эмали

• Отклонение от нормы печеночных показателей

Специфические и ассоциированные состояния

• Целиакия у родственников первой степени родства

• Аутоиммунные состояния: сахарный диабет 1-го типа, аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунный гепатит

• Синдром Дауна

• Синдром Шерешевского-Тернера

• Синдром Вильямса-Бойрена

• Дефицит IgA

*частые симптомы

Вопрос 2. Выявление генотипов HLA-DQ2 и DQ8 повышает достоверность диагноза целиакии?

Ответ:

Не рекомендуется проводить HLA-типирование у TGA-IgA-положительных пациентов, у которых диагноз установлен при помощи биопсии, а также у пациентов с высоким уровнем TGA-IgA (≥10 х ВГН) в сочетании с положительным тестом на EMA-IgA. Если у пациента тесты на HLA DQ2 и DQ8 отрицательные, риск целиакии очень низкий, в то время как положительный результат не подтверждает диагноз.

Вопрос 3. Может ли алгоритм диагностики целиакии без биопсии, используемый у пациентов с наличием симптомов, быть применён к пациентам без симптомов?

Ответ:

Алгоритм диагностики целиакии без биопсии может использоваться не только у пациентов с симптомами, но и у пациентов без симптомов, с использованием тех же самых критериев (TGA-IgA ≥10 х ВГН и положительный тест на EMA-IgA во втором образце сыворотки). Однако стоит отметить, что у пациентов без симптомов положительное прогностическое значение критерия TGA-IgA ≥10 х ВГН может быть ниже, чем у пациентов с симптомами. Решение о диагностике без биопсии или с биопсией принимается после обсуждения с родителями ребенка (и по возможности с самим ребенком), которым должны быть изложены все «за» и «против».

Вопрос 4. Какой серологический тест лучше всего использовать для диагностики целиакии?

Ответ:

Если у пациента нормальный уровень IgA (в соответствии с возрастной нормой), в качестве скринингового теста на целиакию должны использоваться антитела к тканевой трансглутаминазе 2 класса IgA (TGA-IgA) независимо от возраста.

Среди специфичных для целиакии антител (TGA-IgA, EMA-IgA, DGP-IgG) для первичной диагностики рекомендован только TGA-IgA как обладающий наибольшей специфичностью.

Антитела к эндомизию (EMA-IgA) обладают наибольшей чувствительностью, поэтому используются в качестве второго подтверждающего теста.

Вопрос 5. Нужно ли использовать для диагностики целиакии больше одного серологического теста и если «да», то в какой последовательности?

Ответ:

У детей с подозрением на целиакию рекомендуется определение общего IgA и антител к тканевой трансглутаминазе 2 класса IgA (TGA-IgA) в качестве скрининга.

У пациентов с нормальной концентрацией общего IgA в качестве второго этапа проводится тестирование на антитела к эндомизию (EMA-IgA),определяется во втором образце сыворотки.

У пациентов с низкой концентрацией общего IgA в качестве второго этапа следует провести тест на основе IgG (DGP, EMA или TGA). Тестирование на антитела EMA, DGP или AGA (IgG и IgA) в качестве скрининга не рекомендуется.

Вопрос 6. При постановке диагноза целиакия без биопсии какое должно быть пороговое значении TGA-IgA (ВГН х10, х7, х5), чтобы прогностическая ценность положительного результата была >95%?

Ответ:

Высокий уровень TGA-IgA (≥10 х ВГН) ассоциирован с наличием энтеропатии (Marsh 2/3) и используется в качестве одного из критериев для диагностики целиакии без биопсии.

При диагностике целиакии без биопсии концентрация TGA-IgA в сыворотке крови обязательно должна быть по крайней мере в 10 раз выше ВГН. Следует использовать только тест-системы с расчетом на основе калибровочной кривой и диапазоном измерений, который должен включать как минимум х10 ВГН.

Не рекомендуется проводить диагностику целиакии без биопсии в случаях дефицита IgA при положительных серологических тестах на основе IgG.

Вопрос 7. Определение антител к эндомизию (EMA) нужно во всех случаях постановки диагноза целиакии без биопсии?

Ответ:

Если у ребёнка уровень TGA-IgA ≥10 х ВГН, и получено согласие родителей или самого пациента на проведение диагностики целиакии без биопсии, диагноз подтверждается положительным тестом на EMA-IgA во втором образце крови.

Хотя высокий уровень TGA-IgA (≥10 х ВГН) крайне редко встречается у детей с нормальной гистологией тонкой кишки, положительный результат на EMA-IgA существенно снижает частоту ложноположительных результатов.

Вопрос 8. Какова вариабельность результатов гистологического исследования биопсии двенадцатиперстной кишки в плане постановки диагноза целиакия? При какой степени поражения тонкой кишки при целиакии ещё не назначается лечение? Биопсия из луковицы двенадцатиперстной кишки повышает частоту выявления целиакии? Нужен ли референтный специалист-патологоанатом?

Ответ:

В случае диагностики целиакии с биопсией, забор биоптата должен проводиться до введения диеты (т.е. на фоне употребления глютен-содержащих продуктов). Должно быть взято не менее 4 образцов из дистального отдела двенадцатиперстной кишки и не менее 1 из луковицы двенадцатиперстной кишки. Гистологический срез должен иметь правильную ориентацию. Гистологический диагноз устанавливается по шкале Marsh, при получении результатов Marsh 0 или 1 диагноз целиакии не устанавливается, в то время как Marsh 2 или 3a–c свидетельствует о наличии целиакии. Соотношение ворсинок / крипт <2 указывает на поражение слизистой оболочки. В случаях несоответствия результатов биопсии и серологии (TGA-IgA), следует сделать повторную нарезку с блоков или передать препараты на пересмотр более опытному патологоанатому.

Вопрос 9. Отличается ли гистологический результат Marsh 1 (увеличено количество интраэпителиальных лимфоцитов, других изменений нет) от Marsh 0 в плане отдаленного прогноза постановки диагноза целиакия у детей с положительной серологией (позитивны по TGA или EMA)?

Ответ:

Термин «потенциальная целиакия» обозначает пациентов с положительными TGA-IgA и EMA и отсутствием или незначительными гистологическими изменениями в тонкой кишке. Однако причинами такой ситуации может быть исключение глютена из рациона перед биопсией, неправильный забор биопсии или неправильная ориентация гистологических срезов, что может привести к ошибочной постановке диагноза «потенциальной целиакии» вместо «целиакия». Гистологический диагноз Marsh 1 не считается достаточным для постановки диагноза целиакии, но ряд наблюдений показывает, что при «потенциальной целиакии» с поражениями тонкой кишки на уровне Marsh 1 есть более высокий шанс развития атрофии ворсинок по сравнению с Marsh 0.

Прежде чем диагностировать «потенциальную целиакию», рекомендуется выяснить, входил ли глютен в рацион питания перед забором биопсии и уточнить, правильно ли ориентированы гистологические срезы биоптатов. После постановки диагноза «потенциальная целиакия» требуется клиническое и лабораторное наблюдение (серология, дальнейшая биопсия) для мониторинга возможного развития атрофии ворсинок. Пациент должен наблюдаться в специализированном центре.

Вопрос 10: Как часто у пациентов, у которых проводится диагностика целиакии без биопсии и не выполняется эзофагогастродуоденоскопия, пропускаются другая клинически значимая патология?

Ответ:

Решение об отсутствии необходимости проведения биопсии для диагностики целиакии может быть принято без учета возможности пропустить другую патологию.

Алгоритм диагностики целиакии у лиц с нормальным уровнем IgA

¹Включая экспресс-тесты и тест на деамидированные пептиды глиадина (DGP).

Примечание. Диагностика целиакии на этапе специализированной помощи осуществляется врачом-гастроэнтерологом.

¹Проверить значения и повторить тест в случае сомнительного или пограничного результата. Нет необходимости в повторном тестировании, если оно выполнено с помощью утвержденного анализа с калибровочной кривой. Провести тестирование с помощью стандартного теста на TGA-IgA, если положительный экспресс-тест и TGA не были выполнены количественно.

²Сообщить родственникам и пациенту, что диагноз «целиакия», подтвержденный биопсией или без нее, указывает на необходимость соблюдения пожизненной безглютеновой диеты.

³Если титр TGA-IgA является погранично-положительным, необходимо уточнить,  не собоюлал ли пациент безглютеновую диету и рассмотреть повторное тестирование на TGA-IgA и EMA.

ULN (upper limit of normal) — верхний предел референсных значений.

Алгоритм диагностики целиакии у лиц с дефицитом IgA

Примечание. Начальный этап диагностики целиакии осуществляет врач-педиатр.

¹Ниже возрастной нормы пациента (норма у детей в возрасте 5–9 мес — 0,08–0,8 г/л; 9–12 мес — 0,15–0,9 г/л; 12–24 мес — 0,15–1,1 г/л; 24 мес – 3 года — 0,18–1,5 г/л) или < 0,2 г/л у детей старше 3 лет.

²Например, герпетиформный дерматит, при котором результат серологического исследования в 5% случаев может быть отрицательным

Примечание. Диагностика целиакии на этапе специализированной помощи осуществляется врачом-гастроэнтерологом.

Алгоритм диагностики целиакии на этапе ФГДС с биопсией