- Повышение уровня общего холестерина более 7,5 ммоль/л у взрослого, более 6,7 ммоль/л у ребенка;
- Повышение уровня липопротеинов низкой плотности более 4,9 ммоль/л у взрослого, более 4,0 ммоль/л у ребенка;
- Повышение уровня липопротеинов низкой плотности более 7,5 ммоль/л у кого-либо из родственников;
- Наличие сухожильных ксантом или липоидной дуги роговицы, в тч у кого-либо из родственников;
- Ранние (в возрасте до 55 лет у мужчин и до 60 лет у женщин) сердечно-сосудистые заболевания атеросклеротического генеза: ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, в том числе у кого-либо из родственников.
- Подозрение на семейную гиперхолестеринемию
Ген LDLR (от англ. LDLR – low-density lipoprotein receptor) расположен на коротком плече 19 хромосомы (19p13.2) и включает в себя 18 экзонов (MIM:606945). Ген LDLR кодирует рецептор липопротеидов низкой плотности (ЛНП), который располагается главным образом на поверхности гепатоцитов и играет ключевую роль в связывании и элиминации ЛНП из кровотока. На сегодняшний день известно более 1600 патогенных вариантов LDLR, способных нарушить функцию ЛНП-рецептора. Чаще всего аберрации возникают в 4 и 9 экзонах гена LDLR. Выделяют 5 классов аберраций в гене LDLR:
-
аберрации класса I приводят к отсутствию синтеза ЛНП-рецептора;
-
аберрации класса II — к нарушению транспорта белка в эндоплазматическом ретикулуме;
-
аберрации класса III — к дефектному связыванию ЛНП со своим рецептором;
-
аберрации класса IV — к незавершенному эндоцитозу комплекса ЛНП—ЛНП-рецептор;
- аберрации класса V — к дефектной рециркуляции ЛНП-рецептора.
Появление патогенных вариантов в гене LDLR приводит к значительному увеличению концентрации холестерина за счет повышения циркулирующих ЛНП.
Аберрации в гене LDLR являются наиболее частой (в 85–90% случаев) причиной семейной гиперхолестеринемии (СГХС).
СГХС длительное время протекает бессимптомно. В 20-30% при осмотре определяются сухожильные ксантомы (чаще всего в области ахилловых сухожилий, разгибателей пальцев верхних и нижних конечностей, коленных и локтевых суставов), ксантелазмы и липоидная дуга роговицы, если она выявляется до 45 лет. Но наиболее показательным признаком СГХС являются преждевременные сердечно-сосудистые заболевания атеросклеротического генеза (до 55 лет у мужчин, до 60 лет у женщин), такие как стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей.
Лабораторными критериями СГХС являются повышение общего холестерина > 7.5 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4.9 ммоль/л у взрослого или общего холестерина > 6.7 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4.0 ммоль/л у ребенка.
Своевременная постановка диагноза СГХС и инициация лечения кардинально снижает риск развития ССЗ у таких пациентов, а также определяет показания к генетическому скринингу семьи пациента.
Данное исследование направлено на расширенный поиск патогенных вариантов в экзонах 2-6, 8-10, 13-14 гена LDLR. При отрицательном результате исследования рекомендуется выполнить исследование на поиск патогенных вариантов в генах APOB и PCSK9. Также возможно выполнение полногенного NGS анализа (гены LDLR, APOB, PSCK9, LDLRAP1).
Интерпретация
- Выявление гетерозиготной аберрации в экзонах 2-6, 8-10, 13-14 гена LDLR подтверждает диагноз гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии. Выявление двух аберраций подтверждает диагноз гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии.
- Отсутствие аберраций в экзонах 2-6, 8-10, 13-14 гена LDLR не исключает диагноз семейной гиперхолестеринемии, однако, значительно снижает вероятность LDLR-ассоциированного СГХС.
1) Ежов М.В., Бажан С.С., Ершова А.И. и соавт. Клинические рекомендации по семейной гиперхолестеринемии. Атеросклероз. 2019;15(1):58-98
2) Berberich, A.J., Hegele, R.A. The complex molecular genetics of familial hypercholesterolaemia. Nat Rev Cardiol 16, 9–20 (2019).
3) Defesche, J., Gidding, S., Harada-Shiba, M. et al. Familial hypercholesterolaemia. Nat Rev Dis Primers 3, 17093 (2017).
4) Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019 Jun 18;139(25):e1082-e1143. doi: 10.1161/CIR.0000000000000625