Диагностика семейной гиперхолестеринемии (ген LDLR)

Ген LDLR (от англ. LDLR – low-density lipoprotein receptor) расположен на коротком плече 19 хромосомы (19p13.2) и включает в себя 18 экзонов (MIM:606945). Ген LDLR кодирует рецептор липопротеидов низкой плотности (ЛНП), который располагается главным образом на поверхности гепатоцитов и играет ключевую роль в связывании и элиминации ЛНП из кровотока. На сегодняшний день известно более 1600 мутаций LDLR, способных нарушить функцию ЛНП-рецептора. Чаще всего мутации возникают в 4 и 9 экзонах гена LDLR. Выделяют 5 классов мутаций в гене LDLR: 

• мутации класса I приводят к отсутствию синтеза ЛНП-рецептора;

• мутации класса II — к нарушению транспорта белка в эндоплазматическом ретикулуме;

• мутации класса III — к дефектному связыванию ЛНП со своим рецептором;

• мутации класса IV — к незавершенному эндоцитозу комплекса ЛНП—ЛНП-рецептор;

• мутации класса V — к дефектной рециркуляции ЛНП-рецептора.
  

Появление мутаций в гене LDLR приводит к значительному увеличению концентрации холестерина за счет повышения циркулирующих ЛНП.

Мутации в гене LDLR являются наиболее частой (в 85–90% случаев) причиной семейной гиперхолестеринемии (СГХС).

СГХС длительное время протекает бессимптомно. В 20-30% при осмотре определяются сухожильные ксантомы (чаще всего в области ахилловых сухожилий, разгибателей пальцев верхних и нижних конечностей, коленных и локтевых суставов), ксантелазмы и липоидная дуга роговицы, если она выявляется до 45 лет. Но наиболее показательным признаком СГХС являются преждевременные сердечно-сосудистые заболевания атеросклеротического генеза (до 55 лет у мужчин, до 60 лет у женщин), такие как стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей.

Лабораторными критериями СГХС являются повышение общего холестерина > 7.5 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4.9 ммоль/л у взрослого или общего холестерина > 6.7 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4.0 ммоль/л у ребенка.

Своевременная постановка диагноза СГХС и инициация лечения кардинально снижает риск развития ССЗ у таких пациентов, а также определяет показания к генетическому скринингу семьи пациента.

Данное исследование направлено на расширенный поиск мутаций в экзонах 2-6, 8-10, 13-14 гена LDLR. При отрицательном результате исследования рекомендуется выполнить исследование на поиск мутаций в гене APOB и PCSK9. Также возможно выполнение полногенного NGS анализа (гены LDLR, APOB, PSCK9, LDLRAP1).

Интерпретация

• Выявление гетерозиготной мутации в экзонах 2-6, 8-10, 13-14 гена LDLR подтверждает диагноз гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии. Выявление двух мутаций подтверждает диагноз гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии.
• Отсутствие мутации в экзонах 2-6, 8-10, 13-14 гена LDLR не исключает диагноз семейной гиперхолестеринемии, однако, значительно снижает вероятность LDLR-ассоциированного СГХС.