Комплексная диагностика наследственной гиперхолестеринемии

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) – самое распространенное генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. СГХС сопровождается значительным повышением холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП) в кровотоке, в результате длительной экспозиции которых многократно увеличивается риск сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза. Развитие СГХС обусловлено мутациями генов, участвующих в метаболизме липопротеидов, что приводит к недостаточному захвату ЛНП из кровотока, либо повышению деградации ЛНП-рецептора. Манифестация сердечно-сосудистого заболевания у пациентов с СГХС происходит преждевременно (<55 лет у мужчин, <60 лет у женщин) и быстро прогрессирует. В связи с тем, что гиперхолестеринемия сама по себе не вызывает никаких жалоб, заболевание длительные годы протекает бессимптомно и зачастую манифестирует в виде ишемической болезни сердца (ИБС), в частности инфаркта миокарда или внезапной смерти.

Лабораторно СГХС характеризуется повышением общего холестерина > 7.5 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4.9 ммоль/л у взрослых или общего холестерина > 6.7 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4.0 ммоль/л у детей.

Различают гетерозиготную и гомозиготную формы СГХС. Встречаемость гетерозиготной формы - 1 на 300-500 человек, гомозиготной – 1 на 1000000 человек. По данным эпидемиологического исследования, проведенного в двух регионах РФ, распространенность гетерозиготной формы СГХС составляет 1 на 108 человек.

Несмотря на большую распространенность мутации идентифицируют лишь в 80% случаев СГХС. Среди них в 85-90% случаев определяется мутация в гене рецептора ЛПНП (LDLR), в 5-10% - в гене APOB, менее 5% в гене PCSK9, и менее, чем в 1% - в гене LDLRAP1.

Пациенты с гетерозиготной формой СГХС имеют 13-кратный риск ССЗ по сравнению с общей популяцией. Гомозиготная форма СГХС встречается редко, но, тем не менее, представляет существенную опасность для жизни пациента: возраст возникновения сердечно-сосудистого события и/или аортального стеноза приходится на первые 20 лет. Средняя продолжительность жизни при гомозиготной форме СГХС обычно не превышает 30 лет. Однако своевременная постановка диагноза СГХС и инициация лечения кардинально снижает риск развития ССЗ у таких пациентов.

Самая частая генетическая причина СГХС - мутация в гене рецептора липопротеидов низкой плотности (LDLR, или ЛНП-рецептор), который расположен главным образом на поверхности гепатоцитов и играет ключевую роль в связывании и элиминации из кровотока ЛПНП. На сегодняшний день известно более 1600 мутаций LDLR, способных нарушить функцию рецептора и вызывать развитие СГХС.

Вторая по частоте причина — мутация в гене APOB. Большинство патогенных мутаций APOB относятся к миссенс-мутациям в рецептор-связывающем домене APOB100. В результате данной мутации измененный APOB100 снижает аффинность ЛНП-рецептора к ЛПНП крови, что приводит к недостаточной их утилизации и повышенному отложению в тканях и сосудах.

Третий ген, мутации в котором способны приводить к развитию СГХС, — это ген PCSK9. PCSK9 (пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин тип 9, англ. proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) – белок, относящийся к семейству сериновых протеаз. Главной функцией PCSK9 является связывание и последующее разрушение ЛНП-рецептора. Патогенные мутации вызывают усиление функции PCSK9 и ускоренную деградацию ЛНП-рецепторов. В результате этого количество ЛНП-рецепторов уменьшается, что приводит к повышению концентрации ЛПНП в кровотоке.

В качестве основных критериев диагностики СГХС рeкомендуется использовать критерии Голландской сети клиник по лечению липидных нарушений (DLCN — Dutch Lipid Clinic Network) и британские критерии Simon Broome. В соответствии с ними оценивается персональный и семейный анамнез ранних ССЗ, фенотипические проявления СГХС, наличие мутации в генах LDLR, ApoB и PCSK9. Сумма полученных баллов позволяет определить вероятность СГХС от возможной до определенной. Данные критерии обладают достаточно высокой чувствительностью и специфичностью при определенной СГХС: мутация в таком случае обнаруживается у 60–80% пациентов. Однако 25–30% генетически подтвержденных случаев СГХС приходится на вероятный критериальный диагноз (6–8 баллов по DLCN).

Гомозиготная форма СГХС у взрослых и детей устанавливается на основании критериев Европейского общества по атеросклерозу (EAS, 2014).

Данное исследование позволяет идентифицировать наиболее распространенные мутации в генах LDLR, APOB и PCSK9. При отрицательном результате исследования рекомендуется выполнить расширенное исследование на поиск мутаций во всех экзонах LDLR и PCSK9.

Интерпретация

• Диагностика СГХС основана выявлении мутации в гене LDLR, APOB или PCSK9. Выявление гетерозиготной аберрации в 4,9,10 экзонах гена LDLR, в 26-ом экзоне гена APOB или в 7-ом экзоне гена PCSK9 подтверждает диагноз гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии. Выявление двух мутаций подтверждает диагноз гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии.

• Отсутствие мутаций в генах LDLR, APOB100, PCSK9 не исключает диагноз семейной гиперхолестеринемии.

1. Близнюк С.А., Бубнова М.Г., Ежов М.В. Семейная гиперхолестеринемия: современное состояние проблемы и лечебно-профилактическая помощь. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020 19(5):2532.
2. Joep C. Defesche, Samuel S. Gidding, Mariko Harada-Shiba, Robert A. Hegele, Raul D. Santos,  Anthony S. Wierzbicki. Familial hypercholesterolaemia. Nature Reviews Disease Primers volume 3, Article number: 17093 (2017)
3. Nordestgaard, B. G. et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur. Heart J. 34, 3478–3490 (2013).