Множественная миелома и другие парапротеинемии

Заболевания, при которых может быть выявлен синтез парапротеина, представляют собой широкий спектр процессов. Перечень основных нозологических форм и их клинических разновидностей, а также сравнительная встречаемость парапротеина при этих процессах представлены в таблице.  Очевидно, что парапротеин отмечается как при классических гематоонкологических заболеваниях, таких как множественная миелома и болезнь Вальденстрема, так и разнообразных не онкологических процессах, имеющих разный прогноз и требующих различной терапии. Кроме того, парапротеин может быть транзиторно-индуцирован при некоторых инфекционных или аутоиммунных заболеваниях.

Таблица 1. Основные заболевания и состояния, связанные с парапротеинемиями, и их сравнительная встречаемость        (на основе анализа 600 образцов по Richesetal. 1988)

Характеристика процесса	Нозологические формы и состояния	Основные  разновидности	Встречаемость при выявлении парапротеина
Предзаболевания	Моноклональная гаммапатия неясного значения (МГНЗ)	Транзиторная парапротеинемия	20%
		Доброкачественная парапротеинемия (>5 лет)
	Асимптоматическая (тлеющая) миелома	Без прогрессии (МГНЗ)
Не злокачественные процессы	Парапротеинемическая полинейропатия	IgM>>IgA=IgG
	Моноклональный РФ/криоглобулинемия	I тип Моноклональный II тип Эссенциальный (смешанный) III тип Поликлональный
	Холодовая гемолитическая анемия (моноклональная)	Холодовые агглютинины IgM/каппа
	Амилоидоз	AL-амилоидоз Болезнь отложения легких цепей
	Миседематозный лишай (склеромикседема)	IgG/каппа	Редко
	POEMS-синдром	болезнь Кастелмана	Редко
Злокачественные процессы	Множественная миелома	IgG	50%
		IgA	20%
		Миелома Бенс-Джонса (болезнь легких цепей)	15%
		Биклональная	2-4%
		Несекретирующая	Редко
		Редкие формы: IgD>IgM>IgE	Редко
	Макроглобулинемия Вальденстрема	IgM	4%
	Солитарная плазмацитома		1%
	Лимфопролиферативные заболевания	Лимфома/ХЛЛ	5%
	Болезнь тяжелых цепей	Альфа/гамма/мю

Примечание: POEMS - полинейропатия, органомегалия, полиэндокринопатия, моноклональный компонент, кожные изменения

Встречаемость ПП в популяции после достижения 50 лет резко увеличивается и моноклональная гаммапатия невыясненного значения (МГНЗ) отмечается у 4-7 % лиц старше 65 лет. Термин МГНЗ указывает на случаи парапротеинемии без других признаков плазмаклеточного или онкогематологического заболевания. К таким признакам относят увеличение числа плазматических клеток костного мозга, анемию, гиперкальцемию, поражения почек, и изменений костей. Концентрации парапротеина при МГНЗ ниже 30 г/л и, обычно, не превышает 10-15 г/л. Кроме того, при МГНЗ парапротеин выявляется на фоне нормального синтеза иммуноглобулинов, т.е. угнетения нормального синтеза иммуноглобулинов не происходит. К МПНЗ относят случаи транзиторного выявления парапротеина, обычно обусловленные дизрегуляцией иммунной системы на фоне принесенной инфекции, а также доброкачественную  парапротеинемию, которая отмечается при сохранении ПП без прогрессирования в ММ или другое заболевание в течении 5 лет наблюдения. При тразиторной парапротеинемии концентрация парапротеина обычно ниже 3 г/л.

При МГНЗ моноклонального компонента в моче не выявляется, а нарушение клональности синтеза свободных легких цепей является неблагоприятным признаком, указывающим на высокий риск злокачественной трансформации. Наибольшим риском в отношении развития множественной миеломы обладают формы асимптоматической (тлеющей) миеломы, которые сопровождаются высокой концентрацией парапротеина в сыворотке крови и значительным процентом плазматических клеток в костном мозге (BladeJ. Etal., 2010). При отсутствии типичной симптоматики плазмаклеточного заболевания при выявлении парапротеина < 15 г/л электрофорез белков сыворотки должен повторятся ежегодно. Особый риск представляет собой выявление парапротеина у пациентов без симптомов миеломы моложе 50 лет, поскольку частота МГНЗ у лиц до 50 не превышает 1 %. При выявлении парапротеина у обследованных моложе 50 лет необходимы частые повторные обследования, поскольку у них отмечается высокий риск развития множественной миеломы. Если концентрация парапротеина составляет более 15 г/л вне зависимости от возраста рекомендуется проведение расширенного обследования, включающее электрофорез 24 часового образца мочи и иммунофиксацию каждые 3-6 месяцев, поскольку риск злокачественной трансформации очень высок.

Основным заболевание, которое сопровождается парапротеин, является множественная миелома. В популяции северной Европы ежегодная заболеваемость множественной миеломы составляет 50 случаев на 1 миллион жителей, пик заболеваемости приходится на 70 лет.  При миеломе в сыворотки крови парапротеин чаще всего представлен IgG (60%), реже IgA (20%). Оставшиеся, около 20% случаев приходятся на миелому Бенс-Джонса, связанную с продукцией свободных легких цепей каппа или лямбда (20%), которые могут быть обнаружены в моче. Миелому Бенс-Джонса иногда называют «болезнью легких цепей». В 2-4% случаев миеломы может отмечаться биклональный парапротеин, представленный иммуноглобулинами разных классов или одного класса, но содержащий легкие цепи одного класса. К редким разновидностям  миеломы относят случаи парапротеинемий, при которых М-пик представлен IgD, IgE и IgM. Кроме того, может отмечаться несекретирующая миелома, при которой злокачественные плазматические клетки утрачивают способность к синтезу парапротеина. При несекретирующей  миеломе у пациентов с клиническими и гематологическими проявлениями миеломы в сыворотке крови и моче парапротеина выявить не удается. Частота несекретирующаей миеломы не превышает 1-3 %, для диагностики этого заболевания может использоваться определение бета-2 микроглобулина. Также редко секреция парапротеина отмечается при солитарной плазмацитоме, при которой плазмаклеточная опухоль состоит из одного костного очага или может локализоваться в мягких тканях. Увеличение секреции свободных легких цепей и подтверждение ее клонального характера может иметь значение в диагностике этого состояния. Влияние терапии на концентрацию парапротеина служит для оценки эффективности лечения множественной миеломы. Мониторинг концентрации парапротеина при миеломе на фоне терапии должен осуществляться каждые 3 месяца. Если содержание парапротеина снизилось ниже детектируемого, повторное измерение целесообразно проводить через 6 или 12 месяцев.

Макроглобулинемия Вальнедстрема представляет собой лимфоплазмацитарную лимфому с продукцией мноклонального IgM.  Лимфоплазмацитарные опухолевые клетки с характерным иммунофенотипом диффузно распределены в лимфатических узлах, селезенке и костном мозге. Высокая концентрация моноклонального IgM часто превышает 30 г/л и приводит к увеличению вязкости крови и ряду характерных жалоб, включающих спутанность сознания, слепоту, склонность к кровоточивости, сердечную недостаточность и гипертензию.  При макроглобулинемии с наличием парапротеина в крови может быть связано развитие других клинических проявлений, таких как криоглобулинемия 1 типа, парапротеинемическая полинейропатия и холодовая гемолитическая анемия. При других разновидностях лимфом и хроническом лимфолейкозе парапротеин  класса IgM отмечается у 20% больных, причем его концентрация обычно ниже чем 30 г/л (LinP.et al., 2005).   

Болезнь тяжелых цепей, при которой синтезируется только тяжелая цепь иммуноглобулина, очень редко встречается в европейской популяции. Болезнь альфа-цепи чаще развивается у выходцев с Ближнего востока и сопровождается тяжелой малабсорбцией в тонком кишечнике. Болезнь тяжелой цепи гамма напоминает лимфому и часто сопровождается аутоиммунными проявлениями, например ревматоидным артритом, синдромом Шегрена и системной красной волчанкой. Болезнь мю-цепи протекает с клиникой хронической лимфоцитарной лейкемии и часто сопровождается синтезом легкой цепи, однако синтез полной молекулы иммуноглобулина отсутствует.

Криоглобулины отмечаются при криоглобулинемических васкулитах (криоглобулинемиях). Выделяют 3 типа криоглобулинеми. Криоглобулины первого типа характеризуются присутствием в крови парапротеина, обычно классов IgM или IgG. Основными причинами его возникновения являются лимфопролиферативные заболевания, прежде всего макроглобулинемия Вальденстрема, реже миелома, хронический лимфоцитарный лейкоз и различные формы лимфом. Криоглобулины выявляются у 20% больных с парапротеинемиями на фоне лимфопролиферации, однако менее чем в половине случаев отмечается клиника, связанная с увеличением вязкости крови, например головные боли, нарушения зрения, геморрагии сосудов сетчатки и синдром Рейно.  При втором типе криоглобулины имеют смешанный состав, включая моноклональный компонент, обычно РФ класса IgM, и поликлональный IgG. Основным инфекционным агентом, приводящим к развитию смешанной криоглобулинемии, является гепатит С. Реже смешанная криоглобулинемия является вторичной находкой у больных с заболеваниями соединительной ткани, лимфопролиферативными процессами и скрытыми инфекциями. При поликлональной криоглобулинемии 3 типа парапротеина в составе криопреципитата не отмечается.

Феномен холодовой гемаглютинации был впервые обнаружен K. Landsteiner в 1903 году. Антиэритроцитарные антитела (холодовые агглютинины), представленные парапротеином класса IgM являются основной причиной холодовой аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА). Отличительной особенностью моноклональных агглютининов является их способность к гемоагглютинации в большом диапазоне температур. Холодовые агглютинины направлены против I-антигена эритроцитов и являются комплемент-фиксирующими. Анти-(I) антитела обычно выявляются при первичной холодовой АИГА и АИГА на фоне лимфопролиферативных заболеваний и инфекций, в том числе микоплазменными пневмониями и цитомегаловирусом. 

При хронических периферических нейропатиях у 20-30% больных могут быть обнаружены моноклональные аутоантитела к компонентам периферических нервов: ганглиозидам, гликолипидам, миелин-ассоциированному гликопротеину (MAG). Часто аутоантитела появляются на фоне МГНЗ или макроглобулинемии Вальденстрема. «Парапротенемический нейропатический синдром», возникающей на фоне парапротенемии IgM, проявляется клиникой сенсорной полиневропатии с атаксией и офтальмоплегией.  Периферическая невропатия является основным клинически-значимым проявлением «моноклональной гаммапатии неясного значения» и может отмечаться у 5-20% больных. Моноклональный компонент может не выявляться с помощью электрофореза белков сыворотки, однако может быть обнаружен при использовании более чувствительных методов, например изоэлектрофокусирования. В ряде случаев холодовая АИГА и полинейропатия на фоне парапротеинемии могут сочетаться, что обусловлено перекрестной реакцией аутоантител к гликолипидам периферических нервов и сиаловым остаткам гликолипидных антигенов эритроцитов.  Полинейропатия может выступать компонентом «POEMS - синдрома», представляющего сочетание остеосклеротической миеломы и болезни Кастелмана. При этом симптомокомплексе развивается характерное поражения ряда внутренних органов, включая эндокринопатию, отек зрительного нерва, органомегалию, изменения кожи. Основную роль в развитии POEMS синдрома играет нарушение синтеза цитокинов, таких как VEGFи IL-6.  Близким по механизмам патогенеза POEMS синдрому  является микседематозный лишай или склеромикседема. Это редкое заболевание кожи, связанное с диффузным изменениями и уплотнением кожи на конечностях, туловище и лице, с отложением муцина в дерме и выраженным фиброзом. У большинства больных в сыворотке крови может быть обнаружен парапротеин класса IgG/каппа.

Диагностическая значимость обнаружения парапротеинемии значительно увеличивается при характерной клинике, указывающей на плазмаклеточное заболевание. При скрининге безсимптомных лиц методом электрофореза или иммунофиксации в отсутствии клинических проявлений миеломы обнаружение парапротеина указывают на моноклональную гаммапатию невыясненного значения (МГНЗ). К клиническим показаниям для исследования парапротеина относят боли в костях, патологические переломы, полинеропатию, лихорадку, анемию. Для парапротеинемий  характерны такие лабораторные находки как увеличение скорости оседания эритроцитов, протеинурия и азотемия, гиперкальцемия, увеличение содержания общего белка сыворотки, а также отклонения от нормы в содержании основных белковых фракций. Инфекционные процессы также часто сопутствуют миеломе, поскольку синтез парапротеина подавляет синтез нормальных иммуноглобулинов, что ведет к нарушению функций иммунной системы. Иммунохимическое исследование основных иммуноглобулинов сыворотки крови IgG, IgA, IgM позволяет выявить изменение их синтеза. Однако при оценке парапротеинемий иммунохимическое определение иммуноглобулинов не рекомендовано в связи с частым феноменом «прозоны» при высоких концентрациях и неточностью измерения моноклональных молекул, поскольку особенности синтеза в миеломной клетке меняют антигенные свойства иммуноглобулинов. Во всех этих случаях методом выбора для выявления и измерения парапротеина является электрофорез с иммунофиксацией белков сыворотки и мочи.