Врожденные и приобретенные тромбофилии: эпидемиология, классификация, лабораторная диагностика

Определение

Тромбофилии (ТФ) – это наследственные или приобретённые нарушения свёртывающей и противосвёртывающей систем крови, которые характеризуются повышенной склонностью к развитию рецидивирующих тромбозов кровеносных сосудов различной локализации, вследствие чего может развиваться ишемия органов и тканей и тромбоэмболические осложнения.

В норме поддержание крови в жидком состоянии и остановка кровотечения при повреждении сосуда реализуется посредством взаимодействия свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем, имеющих множество составляющих. В здоровом состоянии наблюдается равновесие, обеспечивающее жидкое состояние крови при неповрежденной сосудистой стенке, образование тромба при ее повреждении и последующее его растворение (фибринолиз).

Тромбообразование – нормальный процесс образования сгустков крови в ответ на повреждение сосудистой стенки с целью остановки кровотечения и обеспечения целостности сосудистой системы. Образование тромбов происходит в результате сложного взаимодействия между эндотелием сосудов, тромбоцитами и факторами свертывания крови. 

Патологическим тромбозом называют состояния, когда тромботический процесс становится избыточным или является самостоятельной причиной повреждения сосудов. Основной причиной тромбофилий является дисбаланс свертывающих и противосвертывающих факторов крови, когда образование тромбов в сосудах может происходить независимо от повреждения сосудистой стенки, а организм не может самостоятельно растворить их.

Многочисленные генетические, приобретенные и внешние факторы могут сдвинуть равновесие в сторону гиперкоагуляции, приводящей к патологическому образованию тромбов в венах (тромбоз глубоких и поверхностных вен), артериях (инфаркт миокарда, ишемический инсульт) или камерах сердца. Тромбы могут блокировать приток крови в месте образования и вызывать критическую ишемию или отрываться и эмболизировать (закупоривать) отдаленные кровеносные сосуды (тромбоэмболия ветвей легочной артерии, эмболический инсульт).

Термин венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) объединяет понятия патологических тромбозов и включает в себя тромбоз подкожных, глубоких вен и легочную тромбоэмболию.

Эпидемиология

В современном мире смертность от тромбозов составляет около 46% от общей летальности, при этом в ряде случаев причиной их возникновения является тромбофилия. От тромбозов сосудов ежегодно в мире погибает почти 25 млн. человек. От артериального тромбоза, главными проявлениями которого служат инфаркт миокарда и ишемический инсульт, — более 18 млн, от тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) — 7 млн.

Среди наследственных ТФ наиболее часто встречаются аномалия фактора V (мутация Лейден), аномалия протромбина G202110А, дефицит антитротромбина III, протеинов C или S — их объединяют термином “классические” наследственные тромбофилии.

Cамая частая причина высокого риска тромбоза, обусловленного генетическими нарушениями, – резистентность фактора V к активированному протеину C. Мутацию Лейдена фактора V, которая является основной причиной резистентности к активированному протеину C, отмечают у 5% населения Европы (7% на севере, 2% – на юге Европы), у 20% пациентов с ВТЭО, у 50% пациентов с семейным анамнезом ВТЭО.

Вторым по клинической значимости генетическим дефектом, приводящим к тромбофилии, является аберрация G202110А в гене FII (протромбина). Аберрации в гене протромбина обнаруживают примерно у 2–3% европейского населения и у 6-8% пациентов с ВТЭО.

Аберрации в гене протеина C встречаются у 0.2–0.5% общей популяции и у 3% пациентов с ВТЭО. Аберрации в гене протеина S встречаются у 0.1 –0.7% общей популяции и у 2% пациентов с ВТЭО. Аберрации в гене антитромбина III встречается достаточно редко: 0,02% общей популяции, 1% пациентов с ВТЭО.

Таблица 1. Распространенность гематогенных тромбофилий и связанный с ними риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) [6]

Тромбофилия	Распространенность, %		Относительный риск
	в популяции	у больных с ВТЭО
Дефицит антитромбина III	0,07–0,16	1–3	20
Дефицит протеина С	0,2–0,4	3–5	10
Дефицит протеина S	0,03–0,13	1,5	10
Лейденская мутация фактора V	3–15	20	5
Повышение уровня фактора VIII	11	25	5
Полиморфизм G20210A в гене протромбина	1–2	4–7	2–3
Гипергомоцистеинемия	5	10	2,5
Антифосфолипидный синдром	0,2	3,1	2–6

Классификация тромбофилий

Выделяют наследственную (врожденную, первичную), приобретённую и смешанную формы тромбофилий. Также существует классификация по степени клинической значимости.

Таблица 2. Классификация тромбофилий с точки зрения клинической значимости [4]:

«Классические» тромбофилии, ассоциированные с развитием венозной тромбоэмболии	Другие тромбофилии, ассоциированные с развитием венозной тромбоэмболии	Генетические полиморфизмы неизвестной клинической значимости
дефицит антитромбина III дефицит протеина C дефицит протеина S полиморфизм фактора V Лейден резистентность к активированному протеину С полиморфизм 20210 G>A в гене F2 кодирующем протромбин	не 0-группа крови высокий уровень FVIII а-/дисфибриногенемия гипергомоцистеинемия	дефицит плазминогена высокий уровень PAI-1 полиморфизм leu34val в гене FXIII Lp(a) полиморфизм C677T в гене MTHFR полиморфизм A1298C в гене MTHFR низкий уровень TFPI высокий уровень FV, FVII, FX полиморфизмы в гене тромбомодулина полиморфизмы в гене ACE полиморфизмы в генах PZ/ZPI полиморфизмы в гене ADAMTS13

Наследственные тромбофилии

Выделяют наследственные тромбофилии, связанные с:

• дефектами плазменного звена гемостаза

• дефектами сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза

• дефектами естественных антикоагулянтов

• дефектами системы фибринолиза

• гипергомоцистеинемией вследствие дефектов в генах фолатного цикла

1. Наследственные дефекты плазменного звена гемостаза:

К «классическим» наследственным тромбофилиям, обусловленным дефектами плазменного звена гемостаза относят:

• полиморфизм 20210 G>A в гене F2, кодирующем протромбин,

• полиморфизм 1691G>A в гене F5, кодирующем проакцелерин (мутация Лейдена)

Обсуждается роль полиморфизмов в генах F7, F11, F12, F13А1, FGA, FGB, FGG в плане предрасположенности к тромбофилии, однако, согласно рекомендациям Британского общества гематологов 2022 г [1], изолированные дефекты в этих генах либо оказывают недостаточно выраженный клинический эффект, либо данные противоречивы.

2. Наследственные дефекты сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза:

Обсуждается роль полиморфизмов в генах ITGA2 и ITGA3, кодирующих субъединицы тромбоцитарных рецепторов, и гене SERPINE1 (PAI-1), кодирующем эндотелиальный ингибитор активатора плазминогена-1, в плане предрасположенности к тромбофилии, однако, согласно рекомендациям Британского общества гематологов 2022 г [1] и другим публикациям, изолированные дефекты в этих генах либо оказывают недостаточно выраженный клинический эффект, либо данные противоречивы.

3. Наследственный дефицит естественных антикоагулянтов.

• наследственный дефицит антитромбина III (ген SERPINC1)

• наследственный дефицит протеина S (ген PROS1)

• наследственный дефицит протеина С (ген PROC)

• резистентность к активированному протеину С (наиболее частая причина – резистентность фактора V из-за мутации Лейдена)

Ингибитор пути тканевого фактора (TFPI), кофактор гепарина II, фактор Z и Z-зависимый ингибитор протеазы (ZPI) также являются естественными антикоагулянтами, однако клиническое значение их генотипических и фенотипических изменений неочевидно, и тестирование в клинических целях не рекомендуется.

4. Наследственные дефекты фибринолиза

Обсуждается роль полиморфизмов в гене PLAT, кодирующем тканевой активатор плазминогена (t-PA) и гене SERPINE1 (PAI-1), кодирующем эндотелиальный ингибитор активатора плазминогена-1, в плане предрасположенности к тромбофилии, однако, согласно рекомендациям Британского общества гематологов 2022 г [1] и другим публикациям, изолированные дефекты в этих генах либо оказывают недостаточно выраженный клинический эффект, либо данные противоречивы.

5. Гипергомоцистеинемия вследствие дефектов в генах фолатного цикла (гены MTHFR, MTRR, MTR)

Согласно традиционным представлениям, определённые полиморфизмы в генах, кодирующих ферменты фолтаного цикла метилентетрагидрофолатредуктазу (MTHFR), метионин-синтазу (MTR), метионин-синтазу-редуктазу (MTRR) обусловливают сниженную активность данных ферментов, что приводит к избыточному накоплению гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия), в связи с чем увеличивается риск атеросклероза, тромбозов, эндотелиальной дисфункции и развития сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время ряд исследователей ставит под сомнение роль аберраций в генах ферментов фолатного цикла в плане предрасположенности к тромбофилии. В частности, в рекомендациях Британского общества гематологов 2022 г [1] говорится о недоказанной клинической значимости полиморфизмов гена MTHFR в плане развития тромбофилии. Вместе с тем, уже после выхода британских рекомендаций, в 2022-2024 г.г. группой итальянский исследователей была опубликована серия работ [8-11], показывающих, что исключение гена MTHFR из скрининга на тромбофилию необоснованно и требует пересмотра, по крайней мере, применительно к определённым клиническим ситуациям.

Приобретённые тромбофилии

Приобретённая тромбофилия может наблюдается при злокачественных новообразованиях, хронических инфекциях, аллергических и аутоиммунных заболеваниях, нефротическом синдроме, сердечной недостаточности, сахарном диабете, варикозной болезни вен нижних конечностей, ожирении и гиперлипидемии, катетеризации центральных вен, травме, операциях, длительном постельном режиме и иммобилизации, курении, беременности, употреблении комбинированных пероральных контрацептивов.

Отдельно следует выделить следующие варианты приобретённой тромбофилии:

1. Антифосфолипидный синдром

Антифосфолипидный синдром (АФС) представляет собой аутоиммунное заболевание, характеризующееся рецидивирующими венозными и/или артериальными тромбозами, акушерской патологией (чаще всего – привычным невынашиванием беременности) и стойким наличием антифосфолипидных антител (АФА). Диагноз АФС устанавливается на основании клинических и лабораторных критериев, в настоящее время общепризнанными являются критерии ACR/EULAR 2023 г.

Диагностике антифосфолипидного синдрома будет посвящена отдельная подробная статья на нашем сайте.

2. Тромбофилия при Ph-негативных миелопролиферативных заболеваниях (гены JAK2, CALR, MPL).

К Ph-негативным миелопролиферативным заболеваниям (МПЗ) относятся истинная полицитемия (ИП), эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) и первичный миелофиброз (ПМФ). Тромбозы, тромбоэмболии и кровотечения являются наиболее типичными осложнениями МПЗ. Зачастую тромбоз является первым клиническим проявлением. Частота выявления тромбозов на момент или до постановки диагноза при истинной полицитемии – 34–38,6%, при эссенциальной тромбоцитемии – 9,7–29,4%, при первичный миелофиброзе – 13% .

Выявление мутаций в генах JAK2, MPL, CALR имеет важное диагностическое значение для диагностики МПЗ, а также помогает в оценке риска развития тромбозов и тромбоэмболий. Своевременная диагностика МПЗ позволяет предотвратить жизнеугрожающие осложнения.

3. Тромбофилия с аберрацией JAK2 без признаков миелопролиферативного заболевания.

Аберрации в гене JAK2 можно заподозрить при следующей клинической картине: тромбозы внутрибрюшных вен (портальная, селезёночная, мезентериальные, синдром Бадда-Киари) или венозных мозговых синусов при отсутствии провоцирующих факторов и нормальном клиническом анализе крови.

4. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (аберрация в гене PIGA). Характеризуется внутрисосудистым гемолизом, гемоглобинурией, цитопенией, артериальными и венозными тромбозами. Часто встречаются тромбозы необычных локализаций (тромбозы внутрибрюшных вен или венозных мозговых синусов).

5. Приобретенный дефицит антитромбина III, протеина С, протеина S

Дефицит естественных антикоагулянтов может не иметь генетических причин, а быть следствием печеночной недостаточности, сепсиса, гемодиализа, химиотерапии и множества других состояний. Приобретённый дефицит естественных антикоагулянтов нередко может «суммироваться» с различными генетическими причинами тромбофилии. Клиническая лабораторная оценка основана на измерении активности или концентрации антитромбина III, протеина С, протеина S в плазме. На результаты тестов существенное влияние оказывает антикоагулянтная терапия. Как правило, все пациенты после эпизода ВТЭО получают антикоагулянты на протяжении минимум 3-х месяцев. Для снижения количества лабораторных ошибок тестирование на дефицит естественных антикоагулянтов в этот период не рекомендовано.

6. Приём пероральных контрацептивов, содержащих эстроген.

У женщин, принимающих данные препараты низкий абсолютный риск венозного тромбоза (3–9/10 000), но он выше, чем у небеременных, не использующих данные препараты (1–5/10 000). Чаще всего тромбозы возникают у пациенток с генетическими аномалиями, предрасполагающими к тромбофилии, а также у курящих пациенток или пациенток в возрасте ≥ 35 лет. Согласно рекомендациям Американского общества кардиологов 2023 г [2], превентивное тестирование здоровых женщин с неотягощенным семейным анамнезом пред назначением комбинированных оральных контрацептивов (КОК) не показано. Тестирование рекомендовано только пациенткам с тромбофилией и семейным анамнезом ВТЭО (выбор теста производится с учётом семейного анамнеза) перед назначением КОК или ГЗТ.

В случае наследственного дефицита антитромбина III, протеина C, протеина S, гомозиготности или двойной гетерозиготности по мутации Лейдена и аномалии протромбина G202110А рекомендуется строго воздерживаться от назначения КОК [7].

В случае изолированной гетерозиготной мутации Лейдена или аномалии протромбина G202110А назначение КОК возможно, если это единственный фактор риска ВТЭО и если нет терапевтической альтернативы [7].

Пациенткам с ВТЭО, случившимися на фоне приёма КОК, показано тестирование на тромбофилию с целью определения показаний к пролонгированной антикоагулянтной терапии [2].

7. Физиологическая беременность и ранний послеродовый период традиционно не относится к «тромбофилиям», но явлюется состоянием, для которого характерна гиперкоагуляция. Частота ВТЭО у беременных и в послеродовом периоде составляет 1:1000, она в 5-10 раз выше аналогичного показателя у небеременных женщин того же возраста. В первые 6 недель после родов частота в 20-80 раз выше чем у небеременных. Частота артериальных тромбозов при беременности 1:4000 [1].

Согласно рекомендациям Британского общества гематологов 2022 г. [1]:

• При беременности показано тестирование женщины на дефицит антитромбина если есть семейный анамнез дефицита антитромбина, т.к. при данной патологии может возникнуть резистентность к гепарину

• У женщин с эпизодами ВТЭО без явных провоцирующих факторов тестирование на антифосфолипидные АТ должно быть выполнено до наступления беременности. На фоне беременности интерпретация данных тестов затруднительна.

• В случае привычного невынашивания беременности показан скрининг на антифосфолипидные антитела и не показан скрининг на наследственные тромбофилии

Согласно рекомендациям Американского общества кардиологов 2023 г. [2]:

• Пациенткам с ВТЭО, случившимися на фоне беременности и в послеродовом периоде, показано тестирование на тромбофилию с целью определения показаний к пролонгированной антикоагулянтной терапии.

• Женщинам с семейным анамнезом ВТЭО (гомозиготная мутация Лейдена, комбинация мутации Лейдена и аномалии протромбина G202110А, наследственный дефицит антитромбина) показано тестирование на известную семейную тромбофилию, а в случае положительного результата – дородовая тромбопрофилактика.

• Женщинам с семейным анамнезом ВТЭО (наследственный дефицит протеина С или протеина S) тестирование на известную семейную тромбофилию с целью определения показаний к дородовой тромбопрофилактике может проводиться или не проводиться.

• Женщинам с семейным анамнезом ВТЭО (гомозиготная мутация Лейдена, комбинация мутации Лейдена и аномалии протромбина G202110А, наследственный дефицит антитромбина, наследственный дефицит протеина С или протеина S) при наличии больного родственника первой степени родства показано тестирование на известную семейную тромбофилию, а в случае положительного результата – послеродовая тромбопрофилактика.

• Женщинам с семейным анамнезом ВТЭО (гомозиготная мутация Лейдена, комбинациея мутации Лейдена и аномалии протромбина G202110А, наследственный дефицит антитромбина), при наличии больного родственника второй степени родства показано тестирование на известную семейную тромбофилию, а в случае положительного результата – послеродовая тромбопрофилактика.

• Женщинам с семейным анамнезом ВТЭО (наследственный дефицит протеина С или протеина S) при наличии больного родственника второй степени родства тестирование на известную семейную тромбофилию с целью определения показаний к послеродовой тромбопрофилактике может проводиться или не проводиться.

Рекомендации по профилактики ВТЭО в связи с беременностью и родами также изложены в отечественном руководстве [6].

Лабораторная дианостика тромбофилий

В случае развития тромбозов или тромбоэмболических осложнений лабораторное обследование начинается с выполнения рутинных тестов – развёрнутого клинического анализа крови с подсчётом тромбоцитов, коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза). Коагулограмма включает в себя активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ), протромбиновое (тромбопластиновое) время (ПВ), фибриноген, D-димер.

В рутинной практике для диагностики дефицита естественных антикоагулянтов проводят иммунологический (уровень антигена) и/или коагулологический анализ с использованием метода хромогенного субстрата (% активности белка). В остром периоде тромбоза могут отмечаться значительные колебания уровней протеина С, протеина S и антитромбина III, связанные с потреблением этих факторов. Проведение тестирования в этом периоде нецелесообразно, т. к. невозможно адекватно интерпретировать результаты. На результаты тестов существенное влияние оказывает антикоагулянтная терапия.

Определение волчаночного антикоагулянта в остром периоде ВТЭО и на фоне антикоагулянтной терапии также нецелесообразно. При подозрении на антифосфолипидный синдром предпочтительно определение антител к кардиолипину и антител β2-гликопротеину I.

При подозрении на те или иные варианты наследственной тромбофилии показано выполнение генетических тестов. Тесты рекомендовано выполнять только в том случае, если предполагается, что их результат повлияет на тактику лечения. Антикоагулянтная терапия не влияет на результаты генетических тестов.

Осуществлять поиск врожденных тромбофилий следует у молодых больных (в возрасте до 50 лет), особенно в случаях, когда не удалось найти факторы, непосредственно спровоцировавшие тромбоз; при возникновении ВТЭО во время приема пероральных контрацептивов, гормональной заместительной терапии или беременности (см. выше); при рецидивирующих ВТЭО.

Показаниями к тестированию могут быть: поиск этиологических факторов развития тромбоза, обоснование продленной антикоагулянтной терапии, семейное генетическое консультирование. Эксперты однозначно выступают против генетического тестирования с “этиологической” целью у лиц старше 60 лет.

Наша лаборатория предлагает следующие тесты для диагностики наследственных и приобретённых тромбофилий:

Тест 01.02.05.270. Комплексное молекулярно-генетическое исследование при тромбофилии (гены F2, F5, F7, F13, FGB, ITGA2, ITGB3, PAI-1)

Данный тест направлен на выявление наиболее распространённых генетических дефектов плазменного звена системы гемостаза (F2, F5, F7, F13, FGB) и сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза (ITGA2, ITGB3, PAI-1), которые могут быть причиной предрасположенности к тромбофилии.

К «классическим» наследственным тромбофилиям, обусловленным дефектами плазменного звена гемостаза относят полиморфизм 20210 G>A в гене F2 и полиморфизм 1691G>A в гене F5. Полиморфизмы генов F7, F13, FGB, ITGA2, ITGB3, PAI-1 ранее считались значимыми в плане оценки риска тромбозов и тромбоэмболических осложнений, однако в настоящее время показано отсутствие изолированной клинической значимости аберраций в данных генах. Отдельные научные исследования показали суммирующий эффект полиморфизмов разных генов, кодирующих факторы свёртывающей и противосвертывающей системы крови, в плане развития тромбозов.

Исследование полиморфизма 20210 G>A в гене F2, кодирующий протромбин. Аберрация в гене протромбина заключается в замене гуанина на аденин в позиции нуклеотида 20210 (20210 G>А)  в нетранслируемой области гена, что приводит к увеличению уровня протромбина на 30%. Таким образом, генотип G/A и А/А может вносить вклад в состояние гиперкоагуляции.

Исследование 1691G>A полиморфизма в гене F5, кодирующем проакцелерин (мутация Лейдена). Замена гуанина на аденин в 1691 позиции гена фактора V (1691G>A)  приводит к синтезу аберрантного активированного фактора V. Фактор V выполняет функцию ко-фактора при превращении протромбина в тромбин фактором Х.  Мутация Лейдена является основной причиной резистентности к активированному протеину С, так как приводит к замещению в молекуле  фактора V аминокислоты аргинина на глутамин в положении 506, в месте, где он расщепляется естественным антикоагулянтом – протеином С.  Это замещение предотвращает инактивацию фактора V активированным белком C. Мутация Лейдена обладает огромным протромбогенным потенциалом. У носителей генотипа G/А и А/А риск тромбозов возрастает в 7 раз, а на фоне приема гормональных контрацептивов - еще в 6-9 раз. Риск инфаркта миокарда увеличивается в 2 и более раз.

Исследуемые показатели, имеющие второстепенную клиническую значимость:

• полиморфизм  -455 G>A в гене FGB, кодирующем фибриноген

• полиморфизм  807 C>T в гене ITGA2, кодирующем интегрин α2β1 (GPIa), является частью тромбоцитарного рецептора GPIa/GPIIa

• полиморфизм 1565 T>C в гене ITGB3, кодирующем интегрин бета-3 (GPIIIа), образует комплекс с GPIIb, представляющий собой тромбоцитарный рецептор фибриногена.

• полиморфизм -675 5G>4G в гене PAI-1, кодирующем серпин, отрицательно регулирует фибринолиз и ухудшает растворение тромбов.

• полиморфизм 10976 G>A в гене  F7, кодирующем проконвертин

• полиморфизма 103 G>T в гене F13 А1, кодирующем фибриназу

Тест 01.02.05.720. Комплексное молекулярно-генетическое исследование при недостаточности системы антикоагулянтов – антитромбина III, протеина S, протеина С (экзоны 2, 7 гена SERPINC1, экзоны 11, 12 гена PROS1, экзоны 3, 7 гена PROC).

Данный тест направлен на выявление генетически обусловленного дефицита естественных антикоагулянтов, которые в норме предотвращают избыточное тромбообразование: протеина С, протеина S, антитромбина III.

Врождённый дефицит протеина С, протеина S или антитромбина III выявляется в 15 % случаев необъяснимых спонтанных и рецидивирующих тромбозов глубоких вен у пациентов молодого и среднего возраста.

Протеин С находится в постоянной циркуляции в крови в неактивном состоянии. Его активация происходит при взаимодействии с тромбомодулином на поверхности неповрежденных эндотелиальных клеток и тромбоцитов. При этом протеин С превращается в активированный белок С (АРС), который является мощным антикоагулянтом: он расщепляет и инактивирует факторы свертывания крови Vа и VIIIа, а также обладает противовоспалительным свойствами.

Протеин С кодируется геном PROC, расположенным на 2-й хромосоме. Описано более 270 патогенных вариантов в гене PROС, которые наследуются по аутосомно-доминантному типу и приводят либо к снижению количества АРС (I тип), либо к снижению активности АРС (II тип).

Частота встречаемости в популяции составляет 0,2-0,3%. Частота встречаемости генетических вариантов среди больных с ВТЭО составляет 3-5%.

Содержание протеина C у гетерозиготных носителей составляет 30–60% от нормального. При гетерозиготной форме дефицита протеина С риск развития венозных тромбозов увеличивается в 7 раз. Симптомы гетерозиготного носительства появляются, как правило, после полового созревания — повышается риск тромбирования сосудов и сниженного ответа на антикоагулянтную терапию. Первый тромботический эпизод регистрируется в возрасте от 10 до 50 лет. У пациентов с дефицитом протеина С отмечается также повышенный риск развития кожных некрозов при лечении пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда. У гомозиготных носителей наследственного дефицита протеина C развивается неонатальная фулминантная пурпура.

Протеин S циркулирует в крови в двух формах: свободной (около 40 % от общего количества) и в комплексе с регуляторным белком системы комплемента (C4b-binding Protein, С4bBP) – около 60 % соответственно. Антикоагулянтной активностью обладает только свободный протеин S. Он ускоряет разрушение протеином С активированных V и VIII факторов свертывания, тем самым приводя к угнетению тромбообразования.

Протеин S кодируеется геном PROS1, расположенным на 3-й хромосоме. К настоящему моменту описано более 200 патогенных вариантов PROS1, которые проявляются в трех формах дефицита протеина S: как тип I (пониженный уровень белка S), тип II (низкая активность белка S) и тип III (низкий уровень свободного белка S вследствие повышенного связывания с С4 компонентом комплемента). Недостаточность протеина S наследуется аутосомно-доминантно и является редким заболеванием. Аберрации в гене протеина S встречаются у 0.1 –0.7% общей популяции и у 2% пациентов с ВТЭО. Гетерозиготный дефицит протеина S в 10 раз увеличивает риск возникновения венозных тромбозов. У 50 % таких носителей тромботические проявления обнаруживают к 25-летнему возрасту. Также при наследственном дефиците протеина S возможно развитие кумарин-индуцированных кожных некрозов, фульминантной (мгновенной) пурпуры и ДВС-синдрома новорожденных (гомозиготная форма дефицита).

Антитромбин III инактивирует нескольких основных факторов свертывания, в том числе тромбин – фактор II (АТ III обеспечивает 75-90 % антитромбиновой активности плазмы крови), а также факторы Xa, IXa и XIa. АТ III кодируется геном SERPINC1, который расположен на длинном плече 7-й хромосомы. Аберрации в гене SERPINC1 приводят к развитию наследственных тромбофилий. В настоящее время известно более 200 различных патогенных вариантов. Аберрации в гене антитромбина III встречается достаточно редко: 0,02% общей популяции, 1% пациентов с ВТЭО. У пациентов с дефицитом АТ III уровень этого белка обычно составляет 40–60 % от нормы, но возможно и более выраженное его снижение. У пациентов с дефицитом АТ III 70 % эпизодов венозных тромбозов и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) происходит в возрасте до 50 лет, однако эти проявления редко встречаются до наступления половой зрелости.

Недостаточности протеина С, протеина S, антитромбина III и лабораторной диагностике этих состояний посвящена отдельная подробная статья на нашем сайте.

Тест 01.02.15.1190. Комплексное молекулярно-генетическое исследование при нарушениях в фолатном цикле (гены MTHFR, MTRR, MTR).

Фолатный цикл – это сложный каскадный процесс, представляющий собой цикл ферментативных взаимопревращений производных фолиевой кислоты, который затрагивает базовые пути метаболизма клетки. Ключевой реакцией в данном цикле является синтез метионина из гомоцистеина. Наибольший интерес представляют задействованные в фолатном цикле ферменты метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR), метионин-синтаза (MTR), метионин-синтаза-редуктаза (MTRR). Выявлен ряд полиморфизмов данных генов, который обусловливает сниженную активность кодируемых ими ферментов фолатного цикла, что приводит к избыточному накоплению гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия), в связи с чем увеличивается риск атеросклероза, тромбозов, эндотелиальной дисфункции и развития сердечно-сосудистых заболеваний.

В рамках данного теста выполняется исследование полиморфизмов rs1801133(677C>T), rs1801131(1298 A>C) в гене MTHFR, rs1805087 (66 A > G) в гене MTRR, rs1805087 (2756 A > G) в гене MTR.

Как уже упоминалось выше, вопрос о роли полиморфмизмов в генах фолатаного цикла в плане предрасположенности к тромбозам является дискутабельным в современном научном сообществе.

Тест 01.02.05.725. Комплексное молекулярно-генетическое исследование при Ph-негативных миелопролиферативных заболеваниях и предрасположенности к тромбозам (гены JAK2, CALR, MPL).

Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) – это группа заболеваний, характеризующихся клональными нарушениями на уровне полипотентной стволовой клетки костного мозга, приводящими к избыточной одно- двух- или трехростковой пролиферации кроветворных клеток, сохраняющих способность к дифференцировке. К Ph-негативным ХМПЗ относятся истинная полицитемия (ИП), эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) и первичный миелофиброз (ПМФ).

Выявление мутаций в генах JAK2, MPL, CALR имеет важное диагностическое значение при МПЗ. Их выявление свидетельствует о клональном характере заболевания и помогает в дифференциальной диагностике ИП, ЭТ, ПМФ и ряда других заболеваний миелоидной природы, а также вторичных эритроцитозов и тромбоцитозов; также помогает в оценке риска развития тромбозов и тромбоэмболий.

Тромбозы, тромбоэмболии и кровотечения являются наиболее типичными осложнениями ХМПЗ. Зачастую тромбоз является первым клиническим проявлением ХМПЗ. Частота выявления тромбозов на момент или до постановки диагноза ХМПЗ при ИП – 34–38,6%, при ЭТ – 9,7–29,4%, при ПМФ – 13% .

Показаниями к тестированию могут быть тромбозы необычных локализаций в сочетании с изменениями в анализе крови, типичными для МПЗ. Мутации в гене JAK2 можно заподозрить при следующей клинической картине: тромбозы внутрибрюшных вен (портальная, селезёночная, мезентериальные, синдром Бадда-Киари) или венозных мозговых синусов при отсутствии провоцирующих факторов.

Своевременная диагностика ХМПЗ позволяет предотвратить жизнеугрожающие осложнения.

Тест 01.02.15.240 Развернутая диагностика антифосфолипидного синдрома

Данный тест включает в себя определение антител к кардиолипину класса IgG и IgM, общих антител к бета-2 гликопротеину I классов IgGAM и антинуклеарного фактора. Антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-ГП предпочтительно определять совместно, так как в случае положительного результата всех тестов увеличивается прогностическая значимость обследования в отношении повторных тромбозов. Кроме того, имеются наблюдения, что пациенты с положительными результатами нескольких тестов сохраняют повышенные значения при повторных исследованиях, что повышает вероятность у них диагноза АФС. Для подтверждения или исключения системных заболеваний соединительной ткани, которые могут быть причиной вторичного АФС, проводится определение антинуклеарных антител (АНА).

Помимо данного теста наша лаборатория предлагает широкий спектр тестов для диагностики первичного и вторичного антифосфолипидного синдрома, они представлены в разделе Антифосфолипидный синдром и тромбофилии на вкладке «Тест».