АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Аутоиммунные заболевания составляю около 10% всех заболеваний человека. Ведущим патогенетическим механизмом развития аутоиммунных заболеваний является иммунный ответ по отношению к компонентам нормальной человеческой ткани и органов. Этот патологический ответ собственно и называется аутоиммунным. Хотя термин «аутоиммунное заболевание» используется в литературе уже несколько десятилетий, однако в связи с разнообразием иммунных ответов и нозологических форм однозначного определения «аутоиммунной реакции» не существует. В связи с этой неоднозначностью большинстве академических руководств по ревматологии, нефрологии, дерматологии и другим заболеваниям определяют многие заболевания не как «аутоиммунные», а как «иммуно-воспалительные» или просто "воспалительные".  Иммунное воспаление действительно имеет место при многих аутоиммунных процессах, хотя при ряде классических нозологических форм, например сахарном диабете 1 типа, признаки системного воспаления отсутствуют.

Еще более сложным является определение этиологической причины аутоиммунных процессов. Некоторые нозологические формы обусловлены четко определенным инфекционным агентом (например ревмокардит). Однако в большинстве случаев роль инфекции далеко не так очевидна, а путь от возможного этиологического фактора до полного понимания патогенеза сталкивается с ограниченным пониманием всех функции иммунной системы.

В связи с этим, для классификации аутоиммунных процессов используются медико-биологические критерии. Их можно скачать здесь: Noel-Rose, 1993. Этот набор критериев сложно использовать в клинической практике, так как для их понимания требуется большой объем научных данных, которые, основаны преимущественно на животных и клеточных моделях.

Наследственная предрасположенность в разной степени присуща всем АИЗ. Известны редкие аутоиммунные заболевания которые имеют моногенную природу, например связанные с геном Aire (autoimmuneregulatorelement), дефект которого приводит к полиэндокринопатии 1 типа.

В большинстве случаев аутоиммунные заболевания являются полигенными заболеваниями с неполной пенетрантностью, то есть на их возникновение влияют внешние причины. Так у однояйцевых близнецов конкордантность развития сахарного диабета 1 типа составляет 30-70%. У 10% больных ревматоидным артритом заболевание имеет близкий родственник.

Наиболее частой причиной предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям является гаплотип генов основного комплекса гистосовместимости человека (HLA). Так как в иммунной системе продукты генов системы HLA презентируют антигенные пептиды Т-клеткам, набор генов HLA определяет направленность иммунного ответа. Врожденные особенности презентации чужеродных антигенов приводит к аутоиммунным реакциям. Выделяют аллели HLA, которые предрасполагают к развитию того или иного аутоиммунного заболевания, а так же аллели HLA, при носительстве которых вероятность развития аутоиммунного заболевания мала – так называемые «протективные» аллели.

Несмотря на разные иммунные функции, предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям может быть связана как с HLA 1-го так и 2-го типов. В качестве примеров аутоиммунных заболеваний, патогенез которых тесно связан с HLA необходимо упомянуть HLA-B27, антиген-связывающий домен которого имеет крайне высокую аффинность к пептидам ряда микроорганизмов. Другим характерным примером является «общий эпитоп», который представляет собой короткую последовательность 5 аминокислот (70-74), общую для генов HLA-DRB1 и DRB4.

Описаны полиморфизмы других генов иммунной системы, которые часто отмечаются при аутоиммунных заболеваниях. К ним относят ряд генов цитокинов, рецепторных молекул, врожденные дефекты факторов комплемента, селективный дефицит IgA.

Аутореактивные Т- и В- лимфоциты присутствуют в организме и являются компонентом иммунной системы. В норме их количество и активность контролируется механизмами центральной и периферической толерантности, функциональной анергией, иммунопривелигированностью ткани и рядом других иммунных механизмов.

Основные механизмы иммунологической толерантности и их нарушения при аутоиммунных заболеваниях

Для развития аутоиммунного заболевания необходимо участие внешних факторов, среди которых инфекция рассматривается в качестве ведущей причины. Одной из наиболее известных АИЗ, спровоцированных инфекционным агентом, является острая ревматическая лихорадка и ревматическое поражение сердца после пренесенной инфекцией бета-гемолитическим стрептококком. Механизмом преодоления аутотолерантности при ревматизме является феномен «молекулярной мимикрии», основанной на сходстве М-белка клеточной стенки стрептококка и собственных белков человеческого организма. Наличие перекрестно реагирущих антител к стрептококковому белку М и ряду белков сердечной мышцы, а также появление Т-клеточных клонов, аутореактивных по отношению к белкам соединительной ткани сердечных клапанов подтверждает аутоиммунный генез ревматизма.

Аутоиммунная реакция в разной степени протекает при различных инфекционных заболеваниях, в том числе сифилисе, боррелиозе, болезни Чагаса, туберкулезе. Изучен ряд механизмов, которые провоцируют развитие аутоиммунных реакций при инфекционных процессах. Бактериальные и вирусные «суперантигены» способны неспецифически связывать HLA и Т-клеточные рецепторы, взаимодействуя с консервативными последовательностями молекул, что приводит к иммуноактивации аутореактивных Т-клеток. Иммуноактивация Т клеток под действие «суперантигенного» токсина S.aureus лежит в основе патогенеза ряда васкулитов, в частности болезни Вегенера и болезни Кавасаки.

Роль инфекционных агентов и факторов внешней среды в развитии ряда основных аутоиммунных заболеваний

Важным механизмом контроля иммунного ответа является неспецифическая стимуляция дендритных клеток через Toll-подобные рецепторы, которая позволяет направить иммунный ответ по гуморальному или клеточному пути. Прежде всего это относится к запуску В-клеточных ответов против Т-независимых антигенов. Несовершенство системы Toll-подобных рецепторов у больных сахарным диабетом и СКВ приводит к индукции иммунных реакции против собственных антигенов на фоне неспецифического воспаления.

Кроме вирусов, которые попадают в организм извне, определенное участие в развитии аутоиммунных заболеваний могут принимать эндогенные ретровирусы, которые присутствуют в генетической информации человека. В геноме человека насчитывается около 20 разновидностей эндогенных ретровирусов, а также ретротранспозонов и ретропозонов. Индукция их репликации при апоптозе клеток, воспалении, инфекции экзогенным ретровирусом приводит к формированию иммунного ответа против внутриядерных белков. Значительное количество исследований посвященных роли эндогенных ретровирусов при СКВ и других системных ревматических заболеваниях выявили репликацию эндогенных ретровирусов на фоне обострения заболевания и появление аутоантител против ретровирусных белков.

В результате воздействия триггерного (индуцирующего) фактора иммунная система утрачивает аутотолерантность и развивается иммунный ответ, направленный против собственных антигенов организма. Само по себе воспаление позволяет преодолеть нахватку костимулирующего «второго» сигнала» для аутореактивных Т- и В-лимфоцитов. Воспаление приводит к высвобождению аутоантигенов и усилению их презенатации Т-клеткам. Немаловажную роль при аутоиммунных процессах играет повышение синтеза интерферонов. Интерфероны приводят к стимуляции экспрессии HLA во многих клеточных популяциях, активной презентации внутриклеточных антигенов, стимуляции апоптоза ряда популяций клеток. Низкоаффинные антитела, присутствующие в норме, способны реагировать с выделившимися из клеток аутоантигенами. Образующиеся иммунные комплексы являются иммунногенными и способны в свою очередь усиливать Т-клеточные ответы. В ходе иммунного ответа часто происходит так называемое «расширение спектра эпитопов», при котором иммунная реакция против минорного эпитопа антигена переключается на другие эпитопы или белки структурно связанные с исходной мишенью. Расширение спектра эпитопов представляет собой один из механизмов прогрессии иммуного ответа. Так в ходе сахарного диабета первым антигеном часто является эндогенный инсулин, после чего появляются аутоантитела против остальных антигенов островков поджелудочной железы. По мере прогрессирования аутоиммунной реакции аутоагрессивные клоны Т- и В- клеток претерпевают антиген-зависимую дифференцировку, в ходе которой они становятся менее зависимыми от механизмов иммунного контроля.

Аутоиммунные реакции возникают на фоне трансплантационных реакций, которые представляют собой «ятрогенную модель» аутоиммунного заболевания. Так болезни трансплантат против хозяина иммунокомпенетные клетки костного мозга реципиента реагируют против антигенов донора. Тяжесть заболевания зависит от несовместимости HLA донора и реципиента. Наиболее часто реакции трансплантат против хозяина проявляются картиной сходной с системными заболеваниями соединительной ткани, напоминая диффузную склеродермию или СКВ, а также поражением кишечника.

Другим характерным примером аутоиммунной реакции, вызванной экзогенной причиной, является развитие реактивного энтероколита в ответ на естественную бактериальную флору у взрослых мышей, с рождения развивающихся в стерильных условиях. Морфологические изменения кишки мыши напоминают проявления болезни Крона у человека. Этот само-лимитирующийся процесс указывает на значение равновесия провоспалительных и противовоспалительных механизмов в иммунной системе, обеспечивающих поддержание толерантности и определяющих риск развития аутоиммунных заболеваний.

Представляем Вашему вниманию руководство по диагностике аутоиммунных заболеваний:

Лапин С.В.,Тотолян А.А.Лабораторная диагностика аутоиммунных заболеваний 

СПб.: Человек, 2010. – 272 с.: илл 

Основные представления об аутоиммунных заболеваниях

Принципы диагностического использования иммунологических тестов

Иммунологические методы

Лабораторные показатели и диагностическое значение

Клиническое использование в диагностике АИЗ

Практические алгоритмы тестирования при аутоиммунных заболеваниях

270 страниц, 50 таблиц, 35 рисунков